La science derrière N43

La science

Sommaire Les douze leviers du vieillissement · Quatre questions posées à chaque actif · Les niveaux de preuve · Effectif, durée, population, critère, financement · Une lecture prudente, assumée · Trois inconnues que nous ne masquons pas · Les références citées sur ce site · Une référence vous semble inexacte  · Questions fréquentes

Le cadre

Les douze leviers du vieillissement.

Notre grille de lecture est la mise à jour 2023 des hallmarks of aging (López-Otín et al., 2023, Cell) : douze mécanismes interdépendants qui décrivent le vieillissement à l’échelle de la cellule, de l’instabilité génomique à la dysbiose, en passant par la dysfonction mitochondriale, la sénescence ou l’inflammation chronique. Ce cadre est le langage commun de la biologie du vieillissement depuis 2013, et il est explicite sur ses critères : un levier n’y entre que s’il apparaît avec l’âge, s’il accélère le vieillissement quand on l’aggrave et s’il le ralentit quand on intervient dessus.

Chaque levier a sa page dans la section les douze leviers du vieillissement, écrite pour être comprise sans formation scientifique, avec les actifs de N43 qui le concernent et les études qui les documentent. Deux précisions. Ces mécanismes sont décrits pour l’essentiel chez l’animal et sur cellules humaines ; leur poids relatif chez une personne donnée reste mal connu. Et agir sur un levier par la nutrition n’équivaut pas à le maîtriser : on parle d’apports qui soutiennent des fonctions normales, pas de commandes que l’on actionne.

La méthode

Quatre questions posées à chaque actif.

Quarante-trois actifs, c’est quarante-trois dossiers. Pour chacun, nous avons appliqué la même grille, dans le même ordre ; un actif qui échoue à l’une des quatre questions n’entre pas dans la formule, quel que soit son intérêt théorique ou sa popularité. Le détail figure sur les fiches des 43 actifs.

Existe-t-il des données humaines ?Nous privilégions les essais randomisés contrôlés publiés dans des revues à comité de lecture. Les données animales ou in vitro sont mentionnées comme telles, jamais présentées comme des preuves d’effet chez l’humain.
Quelle forme a été étudiée ?Une molécule n’est pas interchangeable avec sa cousine : ubiquinone par fermentation, isomère R de l’acide lipoïque, MK-7 pour la vitamine K2, 5-MTHF pour le folate. Nous retenons la forme documentée.
À quelle dose ?Chaque dosage de N43 est situé par rapport aux fourchettes des études sur la fiche de l’actif. Quand notre dose est une dose d’entretien, inférieure à celles des essais, nous l’écrivons.
Est-ce autorisé en Europe ?Statut Novel Food, doses maximales françaises, allégations du règlement (UE) 432/2012 : un actif sans cadre réglementaire clair reste hors formule, même s’il se vend ailleurs dans le monde.

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Les niveaux de preuve.

Toutes les études ne se valent pas, et la première chose que nous regardons est le type de preuve. La hiérarchie ci-dessous n’est pas un dogme — une étude mécanistique élégante peut être plus instructive qu’un essai mal conçu —, mais elle discipline la lecture : plus on descend, plus on est autorisé à parler d’effet chez l’humain.

In vitroCellules en culture, enzymes isolées. Indispensable pour comprendre un mécanisme, sans valeur directe pour prédire ce qui se passe dans un organisme entier.
AnimalSouris, rat, ver, mouche. Permet de tester une hypothèse sur la durée de vie, impossible chez l’humain. Les doses par kilo et le métabolisme sont souvent très éloignés des nôtres.
ObservationnelOn suit des populations et l’on relie une exposition à un devenir. Précieux pour repérer des associations, incapable de prouver une cause.
Essai randomisé contrôléLe seul dispositif qui isole l’effet d’un apport, à condition que tirage au sort, placebo et insu soient réels. C’est ce que nous cherchons en priorité.
Méta-analyseLa synthèse de plusieurs essais. Elle vaut ce que valent les essais inclus : de petites études hétérogènes ne créent pas une preuve qui n’existait pas.

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Effectif, durée, population, critère, financement.

Cinq questions décident ensuite du poids que nous donnons à un essai. Combien de participants ? En dessous de quelques dizaines, un résultat positif peut tenir au hasard. Combien de temps ? Douze semaines renseignent sur un biomarqueur, pas sur le temps long. Chez qui ? Un effet chez des hommes obèses ou des femmes ménopausées prédiabétiques ne se transpose pas à un adulte en bonne santé, et nous le précisons chaque fois. Quel critère principal ? Nous nous méfions des études qui mettent en avant leurs critères secondaires ou un sous-groupe décidé après coup. Et qui paie ?

Le financement par le fabricant de l’ingrédient est fréquent dans notre domaine — c’est même la règle pour les matières brevetées, dont les essais fondateurs sont presque toujours soutenus par leur producteur, parce que personne d’autre n’a de raison de les financer. Nous ne l’écartons pas, nous le pondérons : une étude financée par l’industriel compte davantage si elle est enregistrée à l’avance, publiée dans une revue indépendante, avec un critère principal défini au départ, et si la même équipe a aussi publié des résultats nuls. Dollerup et al., 2018, American Journal of Clinical Nutrition, qui n’ont observé aucun effet du nicotinamide riboside sur la sensibilité à l’insuline d’hommes obèses, sont pour nous un gage de sérieux du corpus, pas un embarras. Et nous préférons toujours un actif documenté par plusieurs équipes à un actif documenté par une seule.

Ce que nous ne disons pas

Une lecture prudente, assumée.

Un résultat obtenu sur un actif isolé, à une dose donnée, dans une population donnée, n’est pas un effet garanti du produit fini chez vous. Nous ne parlons ni de maladies, ni de risques réduits, ni d’années gagnées. Nous n’utilisons pas les mots anti-âge, détox ou miracle. Nous ne convertissons pas une donnée murine en promesse humaine, ni une association observée en causalité démontrée.

Les seules formulations d’effet que vous lirez sur nos étiquettes et nos pages sont celles du règlement (UE) 432/2012 pour les vitamines et minéraux — « contribue au fonctionnement normal de… », « contribue à réduire la fatigue » —, parce que ce sont les seules évaluées par l’Autorité européenne de sécurité des aliments. Pour tout le reste, nous décrivons des mécanismes, nous rapportons des données, nous citons nos sources, et nous laissons la conclusion à votre médecin et à vous. Les précautions d’emploi sont détaillées dans le guide précautions et interactions.

Ce qui reste ouvert

Trois inconnues que nous ne masquons pas.

La première est la plus importante : aucun essai clinique n’a été conduit sur N43 en tant que produit fini. Les données que nous citons portent sur des actifs pris isolément ou par paires, chez des populations qui ne sont pas forcément la vôtre. Quand nous disons qu’un actif est « documenté », c’est de cela qu’il s’agit, et de rien d’autre.

La deuxième tient aux critères mesurés. La plupart des essais rapportent des biomarqueurs — un taux de NAD⁺, une rigidité artérielle, un score de mémoire, une horloge épigénétique — et non un ressenti ni un devenir à vingt ans. Un biomarqueur qui bouge est un signal, pas une preuve que la vie sera plus longue ou meilleure ; inversement, l’absence d’effet ressenti à trois mois ne dit rien de ce que mesure le biomarqueur. Le guide ce qu’on peut attendre, et quand développe ce point.

La troisième est l’effet cumulatif d’une formule multi-actifs. Que quarante-trois apports raisonnés, pris ensemble, fassent plus que la somme de leurs effets individuels est une hypothèse de conception, pas un résultat. Elle repose sur la complémentarité des mécanismes et sur quelques associations étudiées ensemble (CoQ10 et sélénium, glycine et N-acétylcystéine), pas sur un essai de la formule complète. Elle pourrait aussi se révéler fausse par endroits : Ristow et al., 2009, PNAS, rappellent que des antioxydants à haute dose peuvent interférer avec un signal utile. C’est l’une des raisons pour lesquelles nos doses d’antioxydants restent des doses d’entretien.

Bibliographie

Les références citées sur ce site.

Chaque fiche actif porte ses propres références, avec la population et la dose étudiées. Nous rassemblons ici celles qui structurent notre lecture, avec ce que chacune montre en une phrase — et, quand elle est négative, nous le disons.

López-Otín et al., 2023, CellLa mise à jour des hallmarks of aging : douze leviers interdépendants et les critères pour en retenir un.
Hayflick et Moorhead, 1961, Experimental Cell ResearchDes fibroblastes humains en culture se divisent un nombre fini de fois : première description de la sénescence cellulaire.
Franceschi et al., 2000, Annals of the New York Academy of SciencesLe concept d’inflammaging : dérive progressive de l’équilibre immunitaire vers un état pro-inflammatoire de bas grade.
Horvath, 2013, Genome BiologyUne horloge épigénétique multi-tissus fondée sur la méthylation de l’ADN, qui estime l’âge biologique à quelques années près.
Claesson et al., 2012, NatureChez des personnes âgées, la diversité du microbiote suit le lieu de vie et l’alimentation plus que l’âge, et s’accompagne de marqueurs de fragilité.
Bieganowski et Brenner, 2004, CellIdentification du nicotinamide riboside comme nutriment et de la voie NRK qui le convertit en NAD⁺, de la levure à l’humain.
Trammell et al., 2016, Nature CommunicationsLe nicotinamide riboside est biodisponible par voie orale et augmente le NAD⁺ sanguin chez la souris et chez l’humain.
Martens et al., 2018, Nature CommunicationsSix semaines à 1 000 mg par jour chez des adultes d’âge moyen et âgés : bonne tolérance, élévation du NAD⁺ des cellules sanguines.
Conze et al., 2019, Scientific ReportsInnocuité de Niagen® sur huit semaines jusqu’à 1 000 mg par jour chez des adultes en surpoids ; hausse dose-dépendante du NAD⁺.
Elhassan et al., 2019, Cell ReportsTrois semaines de NR chez des hommes âgés modifient le métabolome NAD⁺ du muscle et abaissent des marqueurs inflammatoires circulants, sans effet mitochondrial mesurable.
Dollerup et al., 2018, American Journal of Clinical NutritionRésultat négatif : 2 000 mg de NR par jour pendant douze semaines chez des hommes obèses, sans effet sur la sensibilité à l’insuline.
Yoshino et al., 2021, Science250 mg de NMN par jour pendant dix semaines chez des femmes ménopausées prédiabétiques : meilleure sensibilité musculaire à l’insuline, sans autre effet métabolique.
Mortensen et al., 2014, JACC : Heart FailureQ-SYMBIO, 300 mg de CoQ10 pendant deux ans chez des insuffisants cardiaques : population éloignée d’un adulte sain, citée pour la forme et la tolérance.
Alehagen et al., 2013, International Journal of CardiologyKiSel-10 : CoQ10 et sélénium pendant quatre ans chez 443 Suédois âgés, une des rares associations de deux actifs testées ensemble contre placebo.
Knapen et al., 2013, Osteoporosis International180 µg de MK-7 par jour pendant trois ans chez des femmes ménopausées en bonne santé : moindre perte osseuse que sous placebo.
Knapen et al., 2015, Thrombosis and HaemostasisMême population, même dose : les auteurs observent une amélioration de la rigidité artérielle sur trois ans.
McGlade et al., 2012, Food and Nutrition Sciences ; 2015, Journal of Attention DisordersLa citicoline chez des femmes adultes puis des adolescents en bonne santé : amélioration de scores d’attention sur quatre semaines.
Nakazaki et al., 2021, Journal of Nutrition500 mg de Cognizin® par jour pendant douze semaines chez une centaine d’adultes âgés : amélioration de scores de mémoire épisodique contre placebo.
Tominaga et al., 2012, Acta Biochimica PolonicaAstaxanthine par voie orale et topique chez des volontaires : paramètres cutanés mesurés sur huit semaines, petits effectifs.
Cheah et al., 2017, Antioxidants and Redox SignalingErgothionéine pure chez des volontaires sains : absorption, rétention prolongée dans l’organisme, évolution de marqueurs de dommages oxydatifs.
Ames, 2018, PNASL’hypothèse des « vitamines de longévité » : des nutriments dont la carence modérée pénalise surtout les fonctions à long terme.
Meléndez-Hevia et al., 2009, Journal of BiosciencesEstimation d’un déficit de synthèse de glycine chez l’adulte, de l’ordre de dix grammes par jour, à partir des flux métaboliques connus.
Kumar et al., 2021, Clinical and Translational Medicine ; 2023, Journals of Gerontology : Series AGlycine et N-acétylcystéine chez des adultes âgés : correction du déficit en glutathion et évolution de marqueurs oxydatifs et mitochondriaux, petits effectifs.
Singh et al., 2023, ScienceLa taurine sanguine baisse avec l’âge ; sa supplémentation allonge la vie de la souris. Aucun essai humain d’intervention à ce jour.
Eisenberg et al., 2016, Nature MedicineLa spermidine allonge la vie de la souris et protège son cœur ; chez l’humain, apports alimentaires élevés associés à une meilleure santé cardiovasculaire, en observation.
Kiechl et al., 2018, American Journal of Clinical NutritionCohorte de Bruneck : un apport alimentaire élevé en spermidine est associé à une mortalité plus faible sur vingt ans. Association, pas causalité.
Schwarz et al., 2022, JAMA Network OpenRésultat négatif : douze mois de spermidine à 0,9 mg par jour chez des adultes âgés avec plaintes de mémoire, sans effet significatif sur la cognition.
Zhu et al., 2015, Aging CellDécouverte des sénolytiques : dasatinib et quercétine éliminent des cellules sénescentes chez la souris. La quercétine seule n’a pas cet effet.
Justice et al., 2019, EBioMedicinePremier essai humain de dasatinib et quercétine, quatorze patients, sans placebo : faisabilité, pas preuve d’efficacité.
Timmers et al., 2011, Cell Metabolism150 mg de resvératrol pendant trente jours chez onze hommes obèses : effets métaboliques modestes, non retrouvés chez des personnes en bonne santé.
Prinz-Langenohl et al., 2009, British Journal of PharmacologyLe 5-MTHF élève davantage le folate plasmatique que l’acide folique, y compris chez les femmes de génotype MTHFR TT.
Wald et al., 2002, BMJAssociation entre homocystéine élevée et événements cardiovasculaires ; les essais d’intervention qui ont suivi n’ont pas confirmé de bénéfice clinique.
Smith et al., 2010, PLoS ONEVITACOG : B6, B9 et B12 à dose élevée pendant deux ans chez des personnes âgées avec déclin cognitif léger, ralentissement de l’atrophie cérébrale à l’IRM.
Ristow et al., 2009, PNAS1 000 mg de vitamine C et 400 UI de vitamine E par jour atténuent les adaptations à l’entraînement : trop d’antioxydants peut brouiller un signal utile.
ATBC Study Group, 1994, New England Journal of MedicineChez des fumeurs finlandais, le bêta-carotène à haute dose a été associé à une incidence accrue de cancer du poumon.
Lippman et al., 2009, JAMASELECT : vitamine E et sélénium à haute dose chez 35 000 hommes, sans bénéfice ; signal défavorable pour la vitamine E seule au suivi prolongé.
Directive 2002/46/CELe cadre européen des compléments alimentaires : définition, vitamines et minéraux autorisés, étiquetage.
Règlement (CE) 1924/2006Le cadre des allégations nutritionnelles et de santé : rien ne s’affirme sur un aliment qui n’ait été évalué et autorisé.
Règlement (UE) 432/2012La liste des allégations de santé autorisées, seule source des formulations d’effet utilisées sur ce site.
Règlements (UE) 2020/16 et 2021/418Autorisation du chlorure de nicotinamide riboside comme nouvel aliment, puis inscription parmi les sources de niacine utilisables dans les compléments.

Et vous

Une référence vous semble inexacte ?

Nous relisons ce site à chaque mise à jour de la formule, mais une coquille, une revue mal citée ou une étude rétractée peuvent nous échapper. Si une référence citée ici ou sur une fiche actif vous paraît inexacte, mal résumée ou dépassée, écrivez-nous : nous vérifions, et nous corrigeons.

Questions fréquentes

Ce que l’on nous demande.

Y a-t-il des études cliniques sur N43 ?

Non. Aucun essai clinique n’a été conduit sur N43 en tant que produit fini, et nous ne prétendons pas le contraire. Les études citées portent sur des actifs pris isolément ou par paires, dans des populations précises. Chaque fiche actif indique la dose et la population étudiées, pour comparer avec la dose présente dans la formule.

Pourquoi les doses de N43 sont-elles parfois inférieures à celles des études ?

Parce que la plupart des essais testent des doses élevées sur quelques semaines, chez des populations particulières, pour détecter un signal. N43 est conçu pour une prise quotidienne au long cours chez des adultes en bonne santé : nous retenons des doses d’entretien, à l’intérieur des maxima réglementaires, et la fiche de l’actif le précise.

Une étude financée par le fabricant est-elle fiable ?

Ni à rejeter, ni à prendre pour argent comptant. Ce financement est la règle pour les matières brevetées. Nous regardons si l’essai a été enregistré à l’avance, publié dans une revue indépendante, avec un critère principal défini au départ, et si la même équipe a aussi publié des résultats nuls. Nous préférons un actif documenté par plusieurs équipes.

Une étude sur des souris compte-t-elle ?

Elle compte pour comprendre un mécanisme et tester une hypothèse sur la durée de vie, impossible chez l’humain. Elle ne compte pas comme preuve d’effet chez vous : doses par kilo, métabolisme et durée de vie diffèrent. Sur ce site, une donnée animale est toujours présentée comme telle.

Pourquoi aucune allégation en dehors des vitamines et minéraux ?

Parce que le règlement (UE) 432/2012 ne reconnaît, à ce jour, d’allégations de santé que pour les vitamines, les minéraux et quelques substances. Pour le nicotinamide riboside, la CoQ10, la glycine ou la spermidine, aucune formulation d’effet n’a été autorisée en Europe. Nous rapportons donc ce que montrent les études, sans en faire une promesse.

Pour aller plus loin

Lire ensuite.

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Tous les guidesComprendre la longévité, guide après guide — et les 43 actifs qui composent N43.

Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.