Comprendre
Sommaire Une molécule fabriquée par l’intestin, pas par la plante · De la grenade à un ingrédient de synthèse · La mitophagie, ou le recyclage des mitochondries usées · Seule une minorité de personnes en produit vraiment · Trois essais humains, et ce qu’ils ont mesuré · Un nouvel aliment autorisé dans l’Union européenne · Quatre affirmations à nuancer · Pourquoi l’urolithine A n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche · Les questions ouvertes · Les sources de ce guide · Questions fréquentes
Les bases
Une molécule fabriquée par l’intestin, pas par la plante.
L’urolithine A appartient à une petite famille de métabolites, les urolithines, que l’on ne trouve dans aucun végétal. Elles naissent dans le côlon, lorsque des bactéries transforment l’acide ellagique, lui-même libéré à partir des ellagitanins, une classe de tanins abondants dans la grenade, les noix, les framboises, les mûres, les fraises et le bois de chêne des vins et spiritueux vieillis en fût. Les bactéries retirent successivement des groupements hydroxyle : urolithine D, puis C, puis A, et chez certaines personnes isourolithine A et urolithine B. L’urolithine A est la forme la plus étudiée et, semble-t-il, la plus active sur les cellules.
Une fois formée, elle est absorbée par la paroi intestinale, conjuguée dans le foie, principalement en urolithine A-glucuronide, et circule dans le sang pendant plusieurs heures, avant d’être éliminée dans l’urine, d’où son nom. Cette origine microbienne a une conséquence essentielle, que nous détaillerons plus loin : consommer des aliments riches en ellagitanins ne garantit pas d’obtenir de l’urolithine A. Tout dépend des bactéries que l’on héberge. C’est la raison pour laquelle la molécule est aujourd’hui proposée sous forme de synthèse, directement, sans passer par le détour du microbiote.
Un peu d’histoire
De la grenade à un ingrédient de synthèse.
Les urolithines sont identifiées dans les années 2000 par des équipes espagnoles, notamment celle de Francisco Tomás-Barberán au CEBAS-CSIC de Murcie, qui cherchent à comprendre pourquoi les polyphénols de la grenade, si peu absorbés en l’état, semblent pourtant avoir des effets biologiques. La réponse est que ce ne sont pas les ellagitanins qui circulent, mais leurs métabolites bactériens. Ces travaux établissent aussi l’existence de « métabotypes » : des profils de production différents d’une personne à l’autre, stables dans le temps, liés à la composition du microbiote.
Le tournant se produit en 2016, lorsqu’une collaboration entre l’École polytechnique fédérale de Lausanne, le laboratoire de Johan Auwerx, et la société Amazentis montre que l’urolithine A prolonge la durée de vie du ver Caenorhabditis elegans d’environ 45 % et améliore l’endurance musculaire de souris âgées, en induisant la mitophagie (Ryu et al., 2016, Nature Medicine). Amazentis développe ensuite une forme de synthèse, commercialisée sous le nom de Mitopure®, et finance l’essentiel des essais humains publiés depuis. Ce point n’invalide pas les résultats, mais il doit être connu du lecteur.
Le mécanisme
La mitophagie, ou le recyclage des mitochondries usées.
Les mitochondries s’abîment avec le temps : leur membrane se dépolarise, leur ADN accumule des mutations, elles produisent davantage de radicaux libres et moins d’ATP. La cellule dispose d’un mécanisme pour les trier : la mitophagie, forme spécialisée de l’autophagie. Une mitochondrie défaillante est reconnue, principalement par le couple PINK1-Parkine, enveloppée dans une vésicule, puis fusionnée avec un lysosome qui la digère. Ses composants sont recyclés et de nouvelles mitochondries sont produites par biogenèse. Avec l’âge, ce tri s’essouffle : les mitochondries endommagées s’accumulent, notamment dans le muscle, et participent au déclin de la fonction mitochondriale.
L’urolithine A a été identifiée par un criblage de molécules capables d’induire la mitophagie dans des cellules en culture. Chez le ver et la souris, elle stimule l’élimination des mitochondries dysfonctionnelles et, en retour, la production de mitochondries neuves ; les muscles des animaux traités contiennent plus de mitochondries fonctionnelles et se fatiguent moins vite. Le mécanisme moléculaire précis n’est pas totalement élucidé ; l’urolithine A semble agir en amont de PINK1-Parkine et moduler d’autres voies, dont la signalisation inflammatoire. Ce qu’il faut retenir est simple : elle n’apporte pas d’énergie, elle ne « nourrit » pas les mitochondries, elle relance un mécanisme de contrôle qualité.
Les chiffres
Seule une minorité de personnes en produit vraiment.
Le point le plus important de ce dossier tient en un chiffre. Lorsque des adultes en bonne santé consomment du jus de grenade riche en ellagitanins, seule une partie d’entre eux présente ensuite de l’urolithine A dans le sang à des concentrations significatives. Dans une étude publiée par l’équipe d’Amazentis, environ 40 % des participants étaient de « bons convertisseurs », et à peine plus d’un sur dix atteignait des concentrations comparables à celles obtenues avec une prise directe de 500 mg d’urolithine A de synthèse (Singh et al., 2022, European Journal of Clinical Nutrition). La prise directe donnait des concentrations sanguines environ six fois plus élevées que le jus, et surtout chez tout le monde.
Cette variabilité s’explique par le microbiote. Les bactéries capables de produire l’urolithine A appartiennent à quelques genres seulement, dont Gordonibacter et Ellagibacter, membres de la famille des Eggerthellaceae. Leur abondance diminue avec l’âge, avec certaines pathologies intestinales et sous l’effet de traitements antibiotiques. Les travaux de Murcie décrivent trois métabotypes : A, qui ne produit que l’urolithine A ; B, qui produit aussi l’isourolithine A et l’urolithine B ; et 0, qui n’en produit aucune. La proportion du métabotype 0 augmente avec l’âge. En d’autres termes, les personnes qui auraient le plus à gagner d’un soutien de la mitophagie sont souvent celles qui produisent le moins d’urolithine A à partir de leur assiette.
Les études, une par une
Trois essais humains, et ce qu’ils ont mesuré.
L’urolithine A fait partie des rares molécules de la longévité nutritionnelle disposant d’essais humains randomisés, contrôlés par placebo, sur des critères fonctionnels. Ils sont peu nombreux, courts, financés par le fabricant, mais méthodologiquement sérieux. Voici ce qu’ils établissent, et ce qu’ils n’établissent pas.
Ce qu’en disent les autorités
Un nouvel aliment autorisé dans l’Union européenne.
Contrairement au NMN, l’urolithine A a suivi jusqu’au bout le parcours du règlement (UE) 2015/2283 sur les nouveaux aliments. L’EFSA a rendu en 2019 un avis favorable sur la sécurité de l’urolithine A de synthèse, concluant qu’elle était sûre aux usages et doses proposés, de l’ordre de 250 mg par jour dans les compléments alimentaires pour adultes. La Commission européenne l’a ensuite inscrite sur la liste de l’Union, avec des conditions d’emploi précises et une protection des données du demandeur. Un complément contenant de l’urolithine A de synthèse conforme à ces conditions est donc légal en France. Aux États-Unis, la molécule bénéficie d’un statut GRAS.
Deux remarques s’imposent. La première : l’autorisation porte sur la sécurité, pas sur l’efficacité. Aucune allégation de santé relative à l’urolithine A n’a été autorisée en Europe ; on ne peut pas affirmer sur un emballage qu’elle « améliore la fonction musculaire » ou « soutient les mitochondries ». La seconde : la dose évaluée par l’EFSA est inférieure à celle utilisée dans deux des trois essais humains (1 000 mg). Un produit européen conforme apporte donc une dose pour laquelle les données cliniques sont plus minces, l’essai de Cell Reports Medicine ayant toutefois observé ses effets les plus nets à 500 mg.
Idées reçues
Quatre affirmations à nuancer.
L’urolithine A est une molécule sérieuse, ce qui ne l’empêche pas de faire l’objet de raccourcis.
Et dans N43 ?
Pourquoi l’urolithine A n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche.
N43 ne contient pas d’urolithine A, et il faut être clair : ce n’est ni une question de réglementation, la molécule étant autorisée, ni un doute sur son sérieux. Deux raisons ont guidé ce choix. La première est la maturité des données : trois essais humains de quatre mois au plus, aux résultats partiels, tous issus du même industriel, nous semblent encore insuffisants pour justifier l’ajout d’un actif dans une formule qui doit rester rigoureuse sur chacun de ses 43 composants. La seconde est architecturale : N43 agit déjà sur la qualité du parc mitochondrial par plusieurs leviers complémentaires, et l’ajout d’un inducteur supplémentaire de mitophagie, à une dose de 250 mg où les données sont les plus minces, n’apporterait pas une valeur proportionnée à son coût.
Ce choix n’est pas définitif. Si des essais indépendants, plus longs, confirment les résultats actuels, l’urolithine A fera partie des candidats sérieux à une évolution de la formule. En attendant, trois actifs de N43 travaillent sur le même terrain : le renouvellement, le recyclage et l’efficacité des mitochondries.
Ce qu’on ne sait pas encore
Les questions ouvertes.
La première inconnue est la durée. Les essais s’arrêtent à quatre mois ; on ignore si l’effet sur l’endurance musculaire se maintient, s’amplifie ou s’estompe au fil des années, et si la mitophagie induite chroniquement a un coût. La deuxième est la population : les essais ont inclus des personnes sédentaires ou en surpoids ; chez un adulte actif dont les mitochondries sont déjà sollicitées par l’exercice, principal inducteur naturel de mitophagie, le bénéfice additionnel n’est pas connu. La troisième est l’indépendance : à la date de rédaction, aucun essai humain d’envergure n’a été conduit sans le concours du fabricant.
Reste enfin la question la plus intéressante : celle des producteurs naturels. Une personne dotée d’un microbiote riche en Gordonibacter, qui consomme régulièrement noix, framboises et grenade, obtient-elle un bénéfice comparable à une supplémentation ? Peut-on favoriser ces bactéries par l’alimentation, notamment par les fibres fermentescibles ? Ces questions rejoignent celles du guide sur le microbiote et le vieillissement, et rappellent que, pour l’urolithine A comme pour le reste, l’assiette et le terrain intestinal précèdent la gélule.
Références
Les sources de ce guide.
Les études sur lesquelles repose ce guide, et ce que chacune établit.
Questions fréquentes
Ce que l’on nous demande.
Qu’est-ce que l’urolithine A ?
Un métabolite produit par certaines bactéries intestinales à partir de l’acide ellagique, lui-même issu des ellagitanins de la grenade, des noix ou des framboises. Elle n’existe dans aucun aliment tel quel. Étudiée pour sa capacité à induire la mitophagie, le recyclage des mitochondries défaillantes, elle est disponible sous forme de synthèse (Mitopure®) et autorisée dans l’Union européenne comme nouvel aliment.
La grenade suffit-elle pour avoir de l’urolithine A ?
Pour la plupart des gens, non. Seuls environ 40 % des adultes produisent de l’urolithine A en quantité notable après avoir consommé de la grenade, et une petite minorité atteint des concentrations comparables à une prise directe. Tout dépend de la présence de bactéries spécifiques, dont Gordonibacter, qui se raréfient avec l’âge.
L’urolithine A est-elle autorisée en France ?
Oui. L’urolithine A de synthèse a reçu un avis de sécurité favorable de l’EFSA en 2019 et a été inscrite sur la liste des nouveaux aliments autorisés de l’Union européenne, pour les compléments destinés aux adultes, à une dose de l’ordre de 250 mg par jour. Aucune allégation de santé ne lui est associée.
Quels effets a-t-elle montrés chez l’humain ?
Dans trois essais de quatre semaines à quatre mois, elle a amélioré l’expression de gènes mitochondriaux dans le muscle, réduit les acylcarnitines plasmatiques, amélioré l’endurance musculaire chez des personnes âgées et la force chez des adultes d’âge moyen. Les critères principaux de l’essai de JAMA Network Open (test de marche, ATP musculaire) n’ont pas été atteints.
Quelle est la dose utilisée dans les études ?
De 250 à 1 000 mg par jour. L’essai chez les 65-90 ans a utilisé 1 000 mg ; celui chez les 40-64 ans, 500 et 1 000 mg, avec des effets les plus nets sur la force à 500 mg. La dose évaluée par l’EFSA pour les compléments européens est de l’ordre de 250 mg, inférieure aux doses des essais.
L’urolithine A a-t-elle des effets secondaires ?
Dans les essais publiés, jusqu’à 1 000 mg par jour pendant quatre mois, la tolérance a été comparable au placebo, sans signal de sécurité biologique. Les données ne couvrent ni les femmes enceintes, ni les enfants, ni les usages au-delà de quatre mois. Comme pour tout complément, un avis médical est recommandé en cas de traitement.
Pourquoi N43 ne contient-il pas d’urolithine A ?
Parce que les données humaines, sérieuses mais courtes, partielles et toutes financées par le fabricant, ne nous semblent pas encore suffisantes, et parce que la formule agit déjà sur le renouvellement et l’efficacité des mitochondries par la spermidine, la PQQ, le nicotinamide riboside, l’acétyl-L-carnitine et la coenzyme Q10. Le choix sera revu si des essais indépendants confirment les résultats.
Peut-on prendre de l’urolithine A avec N43 ?
Aucune interaction n’est décrite, mais l’association n’a pas été étudiée. Si vous souhaitez l’essayer, choisissez un produit conforme au cadre européen et consultez les précautions d’emploi de N43. L’exercice physique reste, de loin, l’inducteur de mitophagie le mieux démontré.
Pour aller plus loin
Lire ensuite.
Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.