NMN : études humaines, statut en Europe, et le choix du NR

Comprendre

Sommaire Une molécule à une étape du NAD⁺ · De la paillasse de Washington University au marché mondial · Comment le NMN entre-t-il dans les cellules · Ce que les essais humains ont réellement montré · Une lecture honnête du corpus · En Europe, le NMN n’est pas autorisé · Cinq affirmations à remettre à leur place · Pourquoi N43 a retenu le nicotinamide riboside · Les questions ouvertes · Les sources de ce guide · Questions fréquentes

Les bases

Une molécule à une étape du NAD⁺.

Le nicotinamide mononucléotide, ou NMN, est un nucléotide : un nicotinamide relié à un ribose, lui-même porteur d’un groupement phosphate. Dans la cellule, il occupe l’avant-dernière place de la voie dite de récupération du NAD⁺. Le nicotinamide libéré par les enzymes consommatrices de NAD⁺ (sirtuines, PARP, CD38) est d’abord transformé en NMN par l’enzyme NAMPT, puis les enzymes NMNAT ajoutent un adénosine monophosphate et referment la boucle en NAD⁺. Le NMN est donc un intermédiaire naturel, présent dans toutes les cellules humaines, et en quantités infimes dans quelques aliments (edamame, brocoli, avocat).

L’intérêt pour cette molécule tient à un raisonnement simple. Les concentrations de NAD⁺ diminuent dans plusieurs tissus au cours du vieillissement ; NAMPT, l’enzyme qui fabrique le NMN, voit son activité baisser avec l’âge et l’inflammation ; apporter le produit de NAMPT directement permettrait de contourner ce goulot. La question, et c’est tout l’objet de ce guide, est de savoir si le NMN pris par la bouche arrive bien là où on l’attend, et si l’élévation du NAD⁺ qu’il produit change quelque chose de mesurable chez un adulte en bonne santé.

Un peu d’histoire

De la paillasse de Washington University au marché mondial.

Le NMN est connu des biochimistes depuis les années 1950, lorsque les voies de synthèse du NAD⁺ ont été décrites par Jack Preiss et Philip Handler. Il ne sort de l’ombre qu’en 2011, quand l’équipe de Shin-ichiro Imai, à Washington University, montre chez la souris que le NMN corrige des anomalies métaboliques liées à l’âge (Yoshino et al., 2011, Cell Metabolism). En 2016, la même équipe publie une étude de douze mois chez des souris âgées : le NMN dans l’eau de boisson atténue plusieurs marqueurs du vieillissement physiologique, sans toxicité apparente (Mills et al., 2016, Cell Metabolism).

Ces travaux, relayés par des chercheurs médiatiques et par une industrie du complément très réactive, ont précédé de plusieurs années les premières données humaines. Le premier essai chez l’homme n’est publié qu’en 2020, au Japon, et le premier essai contrôlé par placebo avec un critère clinique en 2021. Entre-temps, le NMN s’était installé dans les rayons nord-américains et asiatiques. Cet écart entre l’enthousiasme commercial et la maturité des preuves reste le trait le plus marquant du dossier.

Absorption

Comment le NMN entre-t-il dans les cellules ?

Le NMN porte une charge négative, celle de son phosphate. Or les membranes cellulaires laissent difficilement passer les molécules chargées. Pendant longtemps, l’hypothèse dominante était donc que le NMN devait être déphosphorylé à l’extérieur de la cellule, par l’enzyme CD73, pour redevenir du nicotinamide riboside (NR), lequel entre par les transporteurs de nucléosides avant d’être rephosphorylé par les kinases NRK1 et NRK2. Une étude de référence a montré chez la souris que, sans NRK1, le NMN administré par voie orale n’élève plus le NAD⁺ hépatique : le passage par le NR est nécessaire (Ratajczak et al., 2016, Nature Communications).

En 2019, l’équipe d’Imai a proposé l’existence d’un transporteur direct du NMN, Slc12a8, exprimé surtout dans l’intestin grêle de la souris (Grozio et al., 2019, Nature Metabolism). Cette découverte a fait débat, d’autres laboratoires n’ayant pas retrouvé un transport significatif. La question n’est pas tranchée, et son importance pratique reste limitée : que le NMN entre directement ou après conversion en NR, les deux molécules élèvent le NAD⁺ sanguin chez l’humain. Ce détail explique en revanche pourquoi le NR, une étape en amont, n’est pas un précurseur « inférieur » : dans la plupart des tissus, c’est lui qui franchit la membrane.

Les études, une par une

Ce que les essais humains ont réellement montré.

Le corpus humain sur le NMN est récent, de taille modeste, et concentré sur des populations précises. Il faut le lire avec deux questions distinctes en tête : le NMN oral est-il sûr et élève-t-il le NAD⁺ sanguin ? Et cette élévation s’accompagne-t-elle d’un bénéfice mesurable ? La première a des réponses claires ; la seconde beaucoup moins.

Irie et al., 2020, Endocrine JournalPremière étude chez l’humain : dix hommes japonais en bonne santé reçoivent une dose unique de 100, 250 ou 500 mg de NMN. Aucun effet indésirable notable ; les métabolites du nicotinamide augmentent dans le sang de façon dose-dépendante. C’est une étude de sécurité, sans placebo ni critère clinique.

Yoshino et al., 2021, ScienceVingt-cinq femmes ménopausées, en surpoids ou obèses, avec prédiabète, reçoivent 250 mg par jour de NMN ou un placebo pendant dix semaines. La sensibilité à l’insuline du muscle squelettique s’améliore d’environ un quart dans le groupe NMN ; en revanche, le NAD⁺ musculaire, la fonction mitochondriale, la composition corporelle, la pression artérielle et les lipides ne changent pas. Un résultat réel mais isolé, dans une population très spécifique.

Igarashi et al., 2022, npj AgingQuarante-deux hommes de plus de 65 ans reçoivent 250 mg par jour de NMN ou un placebo pendant douze semaines. Le NAD⁺ sanguin et ses métabolites augmentent nettement. Parmi les tests de fonction musculaire, la vitesse de marche et la force de préhension gauche s’améliorent dans le groupe NMN ; les autres mesures ne diffèrent pas. Bonne tolérance.

Okabe et al., 2022, Frontiers in NutritionÉtude de sécurité en double aveugle : 250 mg par jour pendant douze semaines chez des adultes en bonne santé. Le NAD⁺ sanguin double environ ; aucun signal de sécurité dans les analyses biologiques.

Yi et al., 2023, GeroScienceL’essai le plus large : quatre-vingts adultes d’âge moyen en bonne santé, répartis entre placebo et 300, 600 ou 900 mg par jour pendant soixante jours. Le NAD⁺ sanguin augmente avec la dose, avec un plateau entre 600 et 900 mg. La distance parcourue au test de marche de six minutes s’améliore davantage sous NMN que sous placebo ; l’indice d’âge biologique sanguin utilisé par les auteurs ne se dégrade pas dans les groupes NMN. La tolérance est bonne à toutes les doses.

Ce qu’il faut en retenir

Une lecture honnête du corpus.

Mis bout à bout, ces essais établissent trois choses. Le NMN oral est bien toléré jusqu’à 900 mg par jour pendant deux mois. Il élève le NAD⁺ sanguin de manière reproductible et dose-dépendante. Enfin, il produit, selon les études, de petits effets sur des critères fonctionnels : sensibilité musculaire à l’insuline chez des femmes prédiabétiques, vitesse de marche chez des hommes âgés, test de marche de six minutes chez des adultes d’âge moyen. Ces effets sont réels dans les publications, mais modestes, hétérogènes, et rarement retrouvés d’une étude à l’autre.

Ce que ces essais n’établissent pas est tout aussi important. Aucune étude humaine n’a mesuré d’effet du NMN sur la durée de vie, la survenue de maladies ou un marqueur robuste de vieillissement biologique. Les effectifs vont de dix à quatre-vingts personnes, les durées ne dépassent pas trois mois, et plusieurs essais sont financés par des producteurs. Le NAD⁺ mesuré dans le sang, enfin, n’est pas le NAD⁺ des tissus qui comptent : dans l’essai de Science, il n’augmentait pas dans le muscle. Dire « le NMN élève le NAD⁺ » est exact ; dire « le NMN ralentit le vieillissement » ne l’est pas, en l’état des données.

Ce qu’en disent les autorités

En Europe, le NMN n’est pas autorisé.

Le cadre européen est sans ambiguïté. Toute substance qui n’était pas consommée de manière significative dans l’Union avant mai 1997 est un « nouvel aliment » au sens du règlement (UE) 2015/2283. Elle ne peut être mise sur le marché qu’après évaluation de sa sécurité par l’EFSA et inscription sur la liste de l’Union par la Commission. À la date de rédaction de ce guide, le NMN n’a pas obtenu cette autorisation. Des dossiers ont été déposés, mais aucun règlement d’exécution n’a inscrit le NMN sur la liste. Un complément alimentaire contenant du NMN vendu en France est donc, sauf évolution réglementaire, non conforme, quelles que soient la qualité de sa fabrication et la sincérité de son fabricant.

Le nicotinamide riboside, lui, a suivi le parcours complet. Le chlorure de nicotinamide riboside a été autorisé par le règlement d’exécution (UE) 2020/16 pour les compléments destinés aux adultes, à 300 mg par jour au maximum, hors femmes enceintes et allaitantes, puis inscrit parmi les sources de niacine utilisables (règlement (UE) 2021/418). Aux États-Unis, la situation du NMN a connu des revirements : la FDA a estimé fin 2022 qu’il ne pouvait plus être vendu comme complément alimentaire parce qu’il avait été étudié au préalable comme médicament, avant que sa position n’évolue à nouveau. Ce n’est pas un jugement sur la sécurité de la molécule, qui semble bonne à court terme. C’est un fait administratif, et un fabricant qui se soucie de conformité ne peut pas s’en affranchir.

Idées reçues

Cinq affirmations à remettre à leur place.

Quelques affirmations reviennent sans cesse au sujet du NMN ; les voici confrontées aux données.

« Le NMN est plus proche du NAD⁺, donc plus efficace. »Sur le papier, oui : une étape enzymatique de moins. Dans le corps, le NMN est le plus souvent converti en NR avant d’entrer dans les cellules. Les études comparatives directes chez l’humain manquent ; les deux molécules élèvent le NAD⁺ sanguin à des doses comparables.

« Le NMN a inversé le vieillissement chez la souris. »Les études murines montrent des améliorations de paramètres métaboliques et physiques chez des animaux âgés, pas une inversion du vieillissement ni, dans l’étude de douze mois de Mills et al., un allongement de la durée de vie. Extrapoler ces résultats à l’humain reste une hypothèse.

« Il faut au moins un gramme par jour. »Les essais publiés ont utilisé de 250 à 1 200 mg par jour. À 250 mg, le NAD⁺ sanguin double déjà ; à partir de 600 mg, l’essai de Yi et al. observe un plateau. Les doses supérieures relèvent d’une logique commerciale plus que d’une logique de dose-réponse.

« Un NMN vendu en Europe est forcément un NMN de qualité. »À l’inverse : un produit contenant du NMN commercialisé dans l’Union se trouve hors du cadre réglementaire, et n’est donc soumis à aucun contrôle d’autorisation. Des analyses indépendantes ont retrouvé, dans certains produits, des teneurs très inférieures à celles annoncées.

Et dans N43 ?

Pourquoi N43 a retenu le nicotinamide riboside.

N43 ne contient pas de NMN, et ce choix ne relève pas d’un jugement défavorable sur la molécule. Il tient à trois raisons que nous assumons. La première est réglementaire : le NMN n’est pas autorisé dans l’Union européenne, et une formule conçue et fabriquée en France ne peut pas contenir un ingrédient non conforme. La deuxième est scientifique : le nicotinamide riboside dispose d’un corpus humain plus ancien et plus étoffé, avec des essais de dose-réponse et des études en population âgée dont plusieurs sont indépendantes des producteurs. La troisième est pharmacologique : dans la majorité des tissus, le NMN est converti en NR avant d’entrer dans la cellule ; apporter le NR, c’est apporter la forme qui franchit réellement la membrane.

Le nicotinamide riboside est présent dans N43 sous forme Niagen®, à 250 mg par prise, une dose proche du maximum autorisé en Europe et située dans la zone où les essais humains ont mesuré une élévation nette et durable du NAD⁺ sanguin. Il ne travaille pas seul : la formule associe au NR d’autres actifs qui interviennent en aval, sur l’utilisation de l’énergie que le NAD⁺ rend possible.

Nicotinamide riboside (Niagen®) — 250 mgPrécurseur du NAD⁺ autorisé dans l’Union, sans flush. Chez l’humain, une dose unique de 100 à 1 000 mg élève le NAD⁺ sanguin de façon dose-dépendante (Trammell et al., 2016, Nature Communications) ; à 1 000 mg par jour pendant six semaines chez des adultes de 55 à 79 ans, l’élévation est d’environ 60 % et la tolérance bonne (Martens et al., 2018, Nature Communications). La fiche nicotinamide riboside détaille ces données.

Coenzyme Q10 Kaneka Q10™ — 100 mg et PQQ — 15 mgLe NAD⁺ apporte les électrons à la chaîne respiratoire ; la coenzyme Q10 les transporte entre ses complexes. La PQQ est étudiée pour son rôle dans la signalisation de la biogenèse mitochondriale. Ensemble, ils complètent l’action du NR sur le terrain mitochondrial.

R-acide alpha-lipoïque — 150 mg et acétyl-L-carnitine — 500 mgDeux cofacteurs du métabolisme énergétique, étudiés en association depuis les travaux de Bruce Ames sur le rat âgé. Ils interviennent sur l’entrée des substrats dans la mitochondrie et la protection des enzymes du cycle de Krebs.

Ce qu’on ne sait pas encore

Les questions ouvertes.

Plusieurs inconnues subsistent, et elles concernent le NMN comme le NR. La première est celle des tissus : le NAD⁺ sanguin est facile à mesurer, mais on ignore dans quelle proportion le NAD⁺ du muscle, du cerveau ou du foie suit. Les rares biopsies musculaires réalisées chez l’humain donnent des résultats contrastés. La deuxième est celle de la durée : aucun essai n’a dépassé quelques mois, alors que l’objectif affiché, agir sur le temps long du vieillissement, se compte en décennies. La troisième est celle des populations : les résultats obtenus chez des femmes prédiabétiques ou des hommes de plus de 65 ans ne se transposent pas automatiquement à un adulte de quarante ans en bonne santé.

Enfin, une question de fond reste posée par la communauté scientifique elle-même : élever le NAD⁺ d’un organisme dont les enzymes consommatrices sont hyperactivées par l’inflammation, comme CD38, revient-il à remplir un réservoir percé ? Certains chercheurs plaident pour agir en parallèle sur ces consommateurs, ce que suggère d’ailleurs l’architecture de N43 avec ses actifs polyphénoliques. Ces questions ne disqualifient pas les précurseurs du NAD⁺ ; elles rappellent que le domaine est jeune. Pour comparer les quatre précurseurs point par point, le guide NR, NMN, niacine, nicotinamide prolonge celui-ci.

Références

Les sources de ce guide.

Les études sur lesquelles repose ce guide, et ce que chacune établit.

Yoshino et al., 2011, Cell MetabolismChez la souris, le NMN corrige des anomalies du métabolisme glucidique liées à l’âge et au régime riche en graisses ; première démonstration de son intérêt in vivo.

Mills et al., 2016, Cell MetabolismDouze mois de NMN dans l’eau de boisson chez la souris : atténuation de plusieurs déclins physiologiques liés à l’âge, sans toxicité ; pas de mesure de durée de vie.

Ratajczak et al., 2016, Nature CommunicationsChez la souris, le NMN oral doit être converti en NR et passer par la kinase NRK1 pour élever le NAD⁺ hépatique.

Irie et al., 2020, Endocrine JournalPremière administration de NMN chez l’humain : sécurité d’une dose unique de 100 à 500 mg chez dix hommes.

Yoshino et al., 2021, ScienceEssai contrôlé par placebo, 250 mg par jour, dix semaines, femmes ménopausées prédiabétiques : amélioration de la sensibilité musculaire à l’insuline, sans autre changement métabolique.

Igarashi et al., 2022, npj AgingHommes de plus de 65 ans, 250 mg par jour, douze semaines : élévation du NAD⁺ sanguin, amélioration de la vitesse de marche et d’une mesure de force.

Yi et al., 2023, GeroScienceQuatre-vingts adultes, 300 à 900 mg par jour, soixante jours : NAD⁺ sanguin dose-dépendant, amélioration du test de marche de six minutes, bonne tolérance.

Martens et al., 2018, Nature CommunicationsNR à 1 000 mg par jour, six semaines, adultes de 55 à 79 ans : NAD⁺ sanguin élevé d’environ 60 %, bonne tolérance.

Règlement d’exécution (UE) 2020/16 et règlement (UE) 2021/418Autorisation du chlorure de nicotinamide riboside comme nouvel aliment (300 mg par jour maximum) puis comme source de niacine dans les compléments alimentaires.

Questions fréquentes

Ce que l’on nous demande.

Le NMN est-il autorisé en France ?

Non. À la date de rédaction de ce guide, le NMN n’a pas été autorisé comme nouvel aliment dans l’Union européenne, et cette autorisation est obligatoire pour toute substance qui n’était pas consommée de manière significative avant 1997. Un complément contenant du NMN vendu en France est donc hors du cadre réglementaire, même s’il est fabriqué correctement. Le nicotinamide riboside, lui, est autorisé jusqu’à 300 mg par jour.

NMN ou NR, lequel est le plus efficace ?

Aucune étude humaine n’a comparé directement les deux molécules sur un critère clinique. Toutes deux élèvent le NAD⁺ sanguin de façon dose-dépendante, à des doses similaires. Dans la plupart des tissus, le NMN est converti en NR avant d’entrer dans la cellule, ce qui relativise l’argument de l’étape « en moins ». Le NR bénéficie d’un corpus humain plus ancien et d’une autorisation européenne.

Quelle dose de NMN a été testée chez l’humain ?

Les essais publiés vont de 100 mg en dose unique à 900 mg par jour pendant deux mois. La dose la plus étudiée est 250 mg par jour, qui double environ le NAD⁺ sanguin. L’essai de Yi et al. (2023) observe un plateau de l’élévation entre 600 et 900 mg par jour. Au-delà, il n’existe pas de données de sécurité à long terme.

Le NMN a-t-il des effets secondaires ?

Dans les essais publiés, jusqu’à 900 mg par jour pendant deux mois, aucun signal de sécurité n’a été relevé : pas de flush, pas d’anomalie hépatique ou rénale. Les effets rapportés sont rares et bénins (inconfort digestif). Cela concerne des études courtes chez des adultes en bonne santé ; on ne dispose d’aucune donnée au-delà de quelques mois ni chez la femme enceinte.

Le NMN rajeunit-il vraiment ?

Non, pas au sens où on l’entend souvent. Chez l’humain, le NMN élève le NAD⁺ sanguin et a montré, selon les études, de petits effets sur la sensibilité musculaire à l’insuline, la vitesse de marche ou un test de marche. Aucun essai n’a mesuré d’effet sur la durée de vie ou sur un marqueur robuste de l’âge biologique. Les résultats spectaculaires proviennent d’études chez la souris.

Pourquoi N43 ne contient-il pas de NMN ?

Pour trois raisons : le NMN n’est pas autorisé dans l’Union européenne ; le nicotinamide riboside dispose d’un corpus humain plus étoffé ; et le NR est, dans la plupart des tissus, la forme qui franchit réellement la membrane cellulaire. N43 apporte 250 mg de nicotinamide riboside Niagen®, associés à la coenzyme Q10, à la PQQ, au R-acide alpha-lipoïque et à l’acétyl-L-carnitine.

Peut-on prendre du NMN acheté à l’étranger avec N43 ?

Nous ne le recommandons pas. Au-delà de la question réglementaire, cumuler deux précurseurs du NAD⁺ n’a jamais été étudié chez l’humain, et rien n’indique qu’une élévation plus forte du NAD⁺ sanguin apporte davantage. Les précautions d’usage de N43 sont détaillées dans le guide précautions et interactions.

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