Comprendre
Sommaire Trois voies pour une seule coenzyme · De la pellagre au nucléoside oublié · Quatre portes d’entrée, quatre trajets · En Europe, le NR est autorisé ; le NMN ne l’est pas · Ce que les essais humains ont mesuré · Doses, amplitudes, délais : les ordres de grandeur · Quatre affirmations à corriger · Un choix de conformité, de traçabilité et de mesure · Élever le NAD⁺ n’est pas encore prouver un bénéfice · Les sources de ce guide · Questions fréquentes
Les bases
Trois voies pour une seule coenzyme.
Le NAD⁺ est une coenzyme présente dans chaque cellule : il transporte les électrons issus des nutriments vers les mitochondries et sert de substrat à des enzymes de réparation et de signalisation (sirtuines, PARP, CD38). Ses concentrations tissulaires déclinent avec l’âge, d’où l’idée d’en soutenir la synthèse par l’alimentation. La cellule n’assemble pas le NAD⁺ à partir de rien : elle part de précurseurs, par trois voies principales. Ce qui distingue les précurseurs n’est pas leur destination, toujours la même molécule, mais leur trajet, les enzymes qu’ils sollicitent et les péages qu’ils paient en route.
La première voie, dite de novo, part du tryptophane, un acide aminé de l’alimentation, et passe par la voie de la kynurénine ; elle est lente, surtout hépatique, dépendante de la vitamine B6, et ne fournit qu’une part modeste du NAD⁺ total. La deuxième, la voie de Preiss-Handler, part de l’acide nicotinique (niacine) et rejoint le NAD⁺ en trois étapes. La troisième, la voie de récupération (salvage), recycle le nicotinamide libéré à chaque fois qu’une sirtuine, une PARP ou CD38 consomme une molécule de NAD⁺ : l’enzyme NAMPT le transforme en NMN, puis les enzymes NMNAT ferment la boucle. Chez l’adulte, cette voie assure l’essentiel d’un renouvellement considérable, le pool de NAD⁺ étant recyclé plusieurs fois par jour dans les tissus actifs. C’est elle que rejoignent, à des étapes différentes, le NR et le NMN.
Un peu d’histoire
De la pellagre au nucléoside oublié.
La vitamine B3 entre dans l’histoire par une maladie. Au début du vingtième siècle, la pellagre, avec ses dermatites, ses diarrhées et ses démences, touche des centaines de milliers de personnes dans le sud des États-Unis. Joseph Goldberger démontre à partir de 1914 qu’il s’agit d’une carence liée aux régimes fondés sur le maïs, et non d’une infection. En 1937, Conrad Elvehjem identifie l’acide nicotinique comme le facteur manquant, en guérissant la « langue noire » du chien, équivalent canin de la pellagre. La niacine devient la première des quatre molécules de ce guide, et la seule dont l’intérêt initial fut de corriger une carence. Le nicotinamide, sa forme amide, est adopté peu après pour l’enrichissement des farines, car il n’entraîne pas les rougeurs de la niacine.
En 1958, Jack Preiss et Philip Handler décrivent la voie par laquelle l’acide nicotinique devient NAD⁺ ; elle porte encore leurs noms. Le nicotinamide riboside, connu des microbiologistes depuis les années 1940 comme facteur de croissance bactérien, reste ignoré de la physiologie humaine pendant un demi-siècle. En 2004, Pawel Bieganowski et Charles Brenner montrent dans Cell que le NR est un précurseur du NAD⁺ chez la levure et les mammifères, converti par deux enzymes jusque-là inconnues, NRK1 et NRK2. Le NMN sort du laboratoire à la même époque, porté par les travaux de Shin-ichiro Imai sur NAMPT. En moins de vingt ans, deux molécules de biochimie fondamentale sont devenues des produits de consommation courante : un rythme qui explique le décalage entre promesses commerciales et données humaines.
Les quatre précurseurs
Quatre portes d’entrée, quatre trajets.
Les quatre molécules appartiennent à la famille de la vitamine B3, mais n’entrent pas dans la cellule par la même porte. Le point décisif est l’enzyme qui limite le débit : NAMPT pour le nicotinamide, NAPRT pour la niacine, NRK1 et NRK2 pour le NR. Le NMN, lui, doit le plus souvent être déphosphorylé en NR à l’extérieur de la cellule par l’enzyme CD73 avant d’y entrer : Ratajczak et al., 2016, Nature Communications, ont montré chez la souris que l’utilisation du NMN comme du NR dépend de NRK1, signe que les deux molécules convergent avant la membrane. Un transporteur direct du NMN, Slc12a8, a été proposé dans l’intestin de la souris (Grozio et al., 2019, Nature Metabolism), mais son rôle reste discuté et n’a pas été confirmé chez l’humain.
Un second point est souvent passé sous silence : le foie. Liu et al., 2018, Cell Metabolism, ont suivi par traceurs isotopiques le devenir du NR et du NMN oraux chez la souris. La plus grande partie est convertie en nicotinamide dans le foie avant d’atteindre la circulation générale ; les tissus périphériques reçoivent donc surtout du nicotinamide, qu’ils recyclent par NAMPT. Cela ne rend pas les précurseurs inutiles, puisqu’ils élèvent bel et bien le NAD⁺ sanguin et hépatique, mais cela relativise les schémas qui montrent le NR ou le NMN entrant intact dans chaque cellule.
Réglementation
En Europe, le NR est autorisé ; le NMN ne l’est pas.
Le cadre européen est plus strict que le cadre nord-américain ou asiatique. Toute substance non consommée de manière significative dans l’Union avant mai 1997 relève du règlement « novel food » (règlement (UE) 2015/2283) et doit être autorisée après évaluation de sa sécurité par l’EFSA. Le chlorure de nicotinamide riboside a suivi ce parcours : avis favorable de l’EFSA en 2019, puis autorisation par le règlement d’exécution (UE) 2020/16 pour les compléments destinés aux adultes, à 300 mg par jour au maximum, hors femmes enceintes et allaitantes. Il a ensuite été inscrit parmi les sources de niacine utilisables dans les compléments (règlement (UE) 2021/418), ce qui permet d’y rattacher les allégations de la vitamine B3.
Le NMN, lui, n’a pas obtenu d’autorisation novel food dans l’Union européenne à la date de rédaction de ce guide. Un produit qui en contient, vendu en France, est donc, sauf changement réglementaire, non conforme. Aux États-Unis, la FDA a estimé fin 2022 que le NMN ne pouvait plus être vendu comme complément alimentaire, avant d’annoncer un réexamen de cette position ; au Japon, il est accepté comme ingrédient alimentaire depuis 2020. Ce n’est pas un jugement sur la molécule : c’est un fait administratif, qui compte pour un fabricant soucieux de conformité. La niacine et le nicotinamide sont autorisés de longue date, avec des limites de sécurité fixées en 2002 : 10 mg par jour pour l’acide nicotinique, en raison du flush, et 900 mg pour le nicotinamide.
Les études, une par une
Ce que les essais humains ont mesuré.
Deux questions se distinguent. La première est pharmacocinétique : le précurseur élève-t-il le NAD⁺ dans le sang ou les tissus ? Pour les quatre molécules, la réponse est oui. La seconde est clinique : cette élévation change-t-elle quelque chose de mesurable chez une personne en bonne santé ? Ici, les réponses sont nuancées, et il faut lire les essais un par un, avec population, dose, durée, résultat et limite. Aucun ne mesure le vieillissement.
Les chiffres
Doses, amplitudes, délais : les ordres de grandeur.
Quelques repères aident à lire les étiquettes. Les apports de référence en vitamine B3 se situent autour de 14 à 16 mg d’équivalents niacine par jour, un niveau que couvre une alimentation ordinaire. Les doses de NR étudiées vont de 100 à 2 000 mg par jour ; l’élévation du NAD⁺ sanguin est déjà nette à 300 mg, de l’ordre de 40 à 60 % dans les essais de Conze et de Martens, et la courbe s’aplatit au-delà de 1 000 mg. Le plateau est atteint en une à deux semaines, et le niveau redescend en quelques jours à l’arrêt. Pour le NMN, les essais de 250 à 900 mg dessinent une courbe comparable. Mesurer soi-même l’effet reste difficile : les tests sur goutte de sang séchée reflètent surtout le NAD⁺ des globules rouges, sans valeurs de référence validées par âge, et ce paramètre ne figure pas dans un bilan sanguin classique.
Un point mérite d’être signalé : le NR finit par être métabolisé en nicotinamide, puis méthylé par l’enzyme NNMT pour être éliminé dans l’urine. Cette méthylation consomme de la S-adénosylméthionine et mobilise donc la voie des folates et de la vitamine B12, décrite dans notre guide sur la méthylation ; cela plaide pour un apport suffisant en 5-MTHF et en méthylcobalamine chez qui prend du NR au long cours. Pour la niacine, la limite européenne de 10 mg par jour rend impossible, dans un complément conforme, d’atteindre les doses qui élèvent franchement le NAD⁺. Pour le nicotinamide, le plafond de 900 mg laisse de la marge, mais les doses élevées inhibent les sirtuines et alourdissent la charge en groupements méthyle.
Idées reçues
Quatre affirmations à corriger.
Quatre certitudes du marketing des précurseurs ne résistent pas à la lecture des études.
Dans la formule N43
Un choix de conformité, de traçabilité et de mesure.
N43 a retenu le nicotinamide riboside sous la forme Niagen®, celle qui a servi de matière première à la plupart des essais humains cités plus haut et qui détient l’autorisation novel food européenne. La dose de 250 mg par jour se situe sous le plafond réglementaire de 300 mg, dans la zone où Trammell et Conze observent une élévation significative du NAD⁺ sanguin, et laisse une marge pour les apports alimentaires en B3. Au-delà, le gain marginal est faible. Les autres matières premières brevetées de la formule obéissent à la même logique de traçabilité.
Le NR ne travaille pas seul dans la formule. Le NAD⁺ est le carburant des sirtuines que le resvératrol est censé sensibiliser, et l’accepteur d’électrons que la coenzyme Q10 et le PQQ relaient dans la chaîne respiratoire. En tant que source de niacine, le NR permet d’afficher les allégations autorisées de la vitamine B3 : contribue à un métabolisme énergétique normal, au fonctionnement normal du système nerveux et à réduire la fatigue. Rien de plus n’est allégué, parce que rien de plus n’est démontré.
Ce qu’on ne sait pas encore
Élever le NAD⁺ n’est pas encore prouver un bénéfice.
Le point aveugle de ce champ est simple à énoncer : on sait élever le NAD⁺ sanguin, on sait beaucoup moins ce que cette élévation change dans les tissus qui comptent (cerveau, cœur, muscle) chez une personne en bonne santé, et encore moins sur des années. Les essais humains durent quelques semaines à quelques mois et portent sur quelques dizaines de participants. Les résultats les plus spectaculaires viennent de souris, dont le métabolisme de la B3 diffère du nôtre. Aucune étude ne montre que le NR ou le NMN ralentit un marqueur validé du vieillissement humain.
D’autres questions restent ouvertes : la comparaison directe NR contre NMN chez l’humain n’a pas été faite ; l’effet du NR sur le NAD⁺ cérébral n’a été mesuré que dans des contextes pathologiques ; la possibilité qu’un excès de NAD⁺ alimente des cellules sénescentes ou tumorales, évoquée dans des modèles animaux, mérite d’être suivie ; et l’on ignore si les réponses diffèrent selon le sexe, l’âge ou le terrain métabolique. Ce que ce guide peut dire avec confiance, c’est que le NR est le précurseur le mieux caractérisé, le mieux toléré et le seul de la nouvelle génération autorisé en Europe. Un socle raisonnable, pas une promesse.
Références
Les sources de ce guide.
Les travaux et textes sur lesquels repose ce comparatif.
Questions fréquentes
Ce que l’on nous demande.
Le NMN est-il interdit en France ?
Le NMN n’a pas d’autorisation « novel food » dans l’Union européenne à ce jour : il ne peut donc pas être légalement commercialisé comme ingrédient de complément alimentaire en France. Les produits qui en contiennent proviennent généralement de vendeurs hors Union. La situation peut évoluer si un dossier est accepté par l’EFSA.
NR ou NMN, lequel est le plus efficace ?
Aucune étude humaine ne les a comparés directement. Les deux élèvent le NAD⁺ sanguin à des doses similaires. Le NMN est le plus souvent converti en NR avant d’entrer dans les cellules, ce qui relativise « l’étape en moins ». Le NR bénéficie d’un corpus plus large et d’une autorisation européenne.
Pourquoi la niacine donne-t-elle des rougeurs ?
L’acide nicotinique active le récepteur GPR109A des cellules de la peau, qui libèrent des prostaglandines vasodilatatrices : rougeur chaude et picotante du visage, sans gravité, dès 30 à 50 mg, qui s’atténue avec l’habitude. Le nicotinamide et le NR n’activent pas ce récepteur.
Quelle dose de NR faut-il prendre ?
Les essais humains ont utilisé 100 à 2 000 mg par jour ; l’élévation du NAD⁺ est déjà nette à 300 mg. En Europe, un complément ne peut pas dépasser 300 mg par jour. N43 apporte 250 mg, dose située dans la fenêtre documentée et compatible avec les apports alimentaires en vitamine B3.
Le nicotinamide des multivitamines suffit-il ?
Pour éviter une carence, oui, largement. Pour élever le NAD⁺ au-delà du niveau ordinaire, le nicotinamide dépend de l’enzyme NAMPT, dont l’activité baisse avec l’âge, et il inhibe les sirtuines à forte dose. Le NR contourne NAMPT par les kinases NRK1 et NRK2 : c’est son principal argument biochimique.
Combien de temps le NR met-il à agir ?
Le NAD⁺ sanguin s’élève dès les premiers jours et atteint un plateau en une à deux semaines, puis redescend en quelques jours à l’arrêt. Les éventuels effets fonctionnels, lorsqu’ils sont observés, apparaissent après plusieurs semaines : la régularité compte plus que la dose.
Le NR a-t-il des effets secondaires ?
Dans les essais publiés, jusqu’à 1 000 mg par jour sur plusieurs mois, la tolérance est comparable à celle du placebo, sans flush. Quelques participants rapportent des nausées ou des crampes légères. Les données au-delà d’un an sont rares ; un avis médical est recommandé en cas de traitement.
Pour aller plus loin
Lire ensuite.
Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.