Comprendre
Sommaire Sept enzymes, un carburant commun · 2003 : un polyphénol du raisin active SIRT1 · Un artefact de laboratoire et un rachat coûteux · Chez l’humain, des résultats mitigés et dépendants du terrain · Une enzyme sans carburant ne s’active pas · Les sirtuines répondent d’abord au quotidien · Un nouvel aliment sans allégation · Cinq affirmations à corriger · 100 mg de trans-resvératrol, un choix mesuré · Une molécule intéressante, une promesse à réécrire · Les sources de ce guide · Questions fréquentes
Les bases
Sept enzymes, un carburant commun.
Les sirtuines sont une famille de sept enzymes (SIRT1 à SIRT7) qui retirent des groupements chimiques, acétyle le plus souvent, fixés sur d’autres protéines. Ce faisant, elles modifient l’activité de ces protéines : histones qui compactent l’ADN, facteurs de transcription qui règlent le métabolisme, enzymes mitochondriales. Leur particularité, établie par Imai et al., 2000, Nature, pour la protéine Sir2 de levure, est d’exiger une molécule de NAD⁺ à chaque réaction, qu’elles consomment et dont elles libèrent du nicotinamide. Les sirtuines sont donc des capteurs de l’état énergétique de la cellule : quand le NAD⁺ est abondant, elles travaillent ; quand il baisse, elles ralentissent.
Chaque sirtuine occupe un compartiment. SIRT1, SIRT6 et SIRT7 travaillent dans le noyau, sur la chromatine, la réparation de l’ADN et l’expression des gènes. SIRT2 est cytoplasmique. SIRT3, SIRT4 et SIRT5 sont mitochondriales et règlent des enzymes du métabolisme oxydatif. SIRT1 est de loin la plus étudiée, parce qu’elle désacétyle des acteurs centraux comme PGC-1α (biogenèse mitochondriale), p53 (réponse aux dommages) et NF-κB (inflammation). L’intérêt pour la longévité vient de la levure : Kaeberlein et al., 1999, Genes & Development, montrent qu’une copie supplémentaire du gène SIR2 allonge la durée de vie réplicative des cellules de levure d’environ 30 %.
Un peu d’histoire
2003 : un polyphénol du raisin active SIRT1.
Le resvératrol entre dans le débat public en 1992, quand Serge Renaud et Michel de Lorgeril proposent dans The Lancet l’explication du « paradoxe français », cette mortalité coronarienne basse malgré une alimentation riche en graisses, par la consommation de vin rouge. Le stilbène produit par la vigne en réponse au stress est alors un candidat parmi d’autres. En 2003, Howitz et al., Nature, rapportent qu’un criblage de petites molécules identifie plusieurs polyphénols capables d’augmenter l’activité de SIRT1 in vitro, le resvératrol en tête, et que ce dernier allonge la durée de vie de la levure. Il devient en quelques mois la molécule de la longévité. Baur et al., 2006, Nature, montrent ensuite que des souris nourries d’un régime riche en graisses et supplémentées en resvératrol vivent plus longtemps que leurs congénères sous le même régime.
Le récit est séduisant : le resvératrol mimerait la restriction calorique en activant les sirtuines. Une société, Sirtris, est fondée pour développer des activateurs plus puissants ; GlaxoSmithKline la rachète en 2008 pour 720 millions de dollars. Deux nuances s’imposent déjà à l’époque. Pearson et al., 2008, Cell Metabolism, constatent que chez des souris sous régime standard, le resvératrol reproduit une partie des signatures transcriptionnelles de la restriction calorique mais n’allonge pas leur durée de vie. Et la quantité de resvératrol utilisée chez la souris, rapportée au poids, dépasserait chez l’humain la centaine de verres de vin rouge par jour.
La controverse
Un artefact de laboratoire et un rachat coûteux.
Le premier coup porté au récit vient de la chimie. Kaeberlein et al., 2005, Journal of Biological Chemistry, puis Pacholec et al., 2010, Journal of Biological Chemistry, montrent que l’activation de SIRT1 par le resvératrol observée en 2003 dépend du substrat fluorescent utilisé dans le test : avec un substrat naturel, non marqué, l’effet disparaît. Le resvératrol n’était pas, ou pas directement, un activateur de SIRT1 ; ses effets cellulaires passeraient plutôt par l’AMPK, la phosphodiestérase PDE4 ou d’autres cibles, dont certaines convergent indirectement vers les sirtuines. Des travaux ultérieurs ont montré qu’une activation directe reste possible avec certains substrats, ce qui a maintenu le débat ouvert sans le trancher.
Le second coup vient de la génétique. Burnett et al., 2011, Nature, réexaminent les souches de vers et de mouches surexprimant les sirtuines et constatent qu’après contrôle du fond génétique, l’allongement de durée de vie disparaît ou se réduit fortement. Le troisième coup est industriel : l’essai de SRT501, une formulation de resvératrol, est suspendu en 2010, et GSK ferme Sirtris en 2013 sans qu’aucun activateur n’ait atteint le marché. Il serait injuste d’en conclure que les sirtuines n’ont aucun rôle dans le vieillissement des mammifères : la surexpression de SIRT6 allonge la vie de souris mâles (Kanfi et al., 2012, Nature), et SIRT1 reste un nœud métabolique important. Mais le lien direct resvératrol → SIRT1 → longévité, tel qu’il fut raconté, ne tient pas.
Les études, une par une
Chez l’humain, des résultats mitigés et dépendants du terrain.
Les essais humains sur le resvératrol partagent trois caractéristiques : ils sont courts (quatre à douze semaines le plus souvent), petits (dix à quarante participants), et leurs résultats dépendent fortement de la population étudiée. La molécule est bien absorbée (environ 70 %, d’après Walle et al., 2004, Drug Metabolism and Disposition) mais presque entièrement conjuguée au premier passage hépatique, de sorte que le resvératrol libre circulant reste très faible ; ses métabolites glucuronidés et sulfatés portent peut-être une partie de l’activité, ce qui n’est pas établi. Voici les essais qui structurent le débat.
Le lien avec le NAD⁺
Une enzyme sans carburant ne s’active pas.
Un point rarement souligné dans le récit du resvératrol est qu’une sirtuine, même « activée », ne peut rien faire sans NAD⁺. Or le NAD⁺ tissulaire baisse avec l’âge, consommé par les PARP (réparation de l’ADN) et par CD38, enzyme dont l’expression augmente avec l’inflammation. Le nicotinamide libéré par les sirtuines elles-mêmes les inhibe en retour, tant qu’il n’est pas recyclé par la voie de récupération. La logique d’une supplémentation en précurseur du NAD⁺ est donc complémentaire, et non concurrente, d’un éventuel modulateur des sirtuines : l’une fournit le substrat, l’autre pourrait, si l’effet se confirme chez l’humain, orienter l’enzyme.
Cette complémentarité est aujourd’hui une hypothèse de formulation, non un résultat clinique. Aucun essai humain n’a évalué l’association resvératrol et nicotinamide riboside sur un critère fonctionnel. Ce que l’on sait, c’est que les deux molécules sont bien tolérées aux doses usuelles, qu’elles agissent sur des étapes distinctes du même axe, et que le resvératrol, à défaut d’être l’activateur direct promis, exerce des effets mesurables sur l’AMPK et l’inflammation de bas grade dans plusieurs modèles. C’est ce qu’il faut retenir : un polyphénol intéressant, à situer dans l’ensemble des voies de détection des nutriments, plutôt qu’une clé unique.
Ce que le mode de vie change
Les sirtuines répondent d’abord au quotidien.
Avant tout polyphénol, les sirtuines sont réglées par ce qui fait varier le NAD⁺ et l’état énergétique de la cellule. L’exercice d’endurance augmente l’expression et l’activité de SIRT1 et de SIRT3 dans le muscle, en parallèle de la biogenèse mitochondriale ; la restriction calorique et le jeûne font de même, par la hausse du rapport NAD⁺/NADH et l’activation de l’AMPK. Le sommeil compte aussi : SIRT1 fait partie de l’horloge moléculaire, dont elle désacétyle les composants CLOCK et BMAL1, et la synthèse du NAD⁺ suit un rythme circadien ; des nuits irrégulières désorganisent cette boucle (Nakahata et al., 2008, Cell). À l’inverse, l’alcool consomme du NAD⁺ à chaque étape de sa dégradation et la fumée de tabac réduit l’expression de SIRT1 dans le poumon. Ces leviers ordinaires agissent sur les sirtuines avec une constance qu’aucun essai sur le resvératrol n’a égalée ; le guide sur le mode de vie en donne les chiffres.
Ce qu’en disent les autorités
Un nouvel aliment sans allégation.
Le trans-resvératrol de synthèse a été évalué par l’EFSA en 2016, qui a conclu à son innocuité aux usages proposés, puis autorisé comme nouvel aliment par la décision d’exécution (UE) 2016/1190, à 150 mg par jour au maximum dans les compléments alimentaires destinés aux adultes. L’avis signale une possible interaction avec les médicaments métabolisés par certaines enzymes hépatiques, ce qui justifie un avis médical en cas de traitement. Aucune allégation de santé n’est autorisée pour le resvératrol au titre du règlement (UE) 432/2012 : les mentions « active les sirtuines », « mime la restriction calorique » ou « rajeunissant » sont interdites sur une étiquette européenne, et ce guide les présente comme ce qu’elles sont, des hypothèses de recherche.
Idées reçues
Cinq affirmations à corriger.
Le resvératrol est la molécule de longévité la plus racontée ; c’est aussi celle sur laquelle circulent le plus de raccourcis.
Dans la formule N43
100 mg de trans-resvératrol, un choix mesuré.
N43 apporte 100 mg de trans-resvératrol à plus de 99 % de pureté, sans isomère cis ni émodine, contaminant fréquent des extraits bruts de renouée du Japon. Cette dose se situe dans la fourchette basse des essais humains (75 à 150 mg pour Yoshino et Timmers), sous le plafond européen de 150 mg, très loin des 1 500 mg de Poulsen et des doses murines. Elle a été fixée pour trois raisons. D’abord parce que les effets rapportés aux doses élevées ne sont pas plus convaincants et que les signaux d’interférence avec l’exercice apparaissent dès 250 mg. Ensuite parce que le resvératrol n’est pas seul : la formule apporte d’autres polyphénols (quercétine 300 mg, EGCG 100 mg, OPC 150 mg) qui partagent une partie de ses cibles, et une dose modérée de chacun est préférée à une dose forte d’un seul. Enfin parce que le resvératrol prend son sens à côté du nicotinamide riboside, qui fournit le NAD⁺ que les sirtuines consomment.
Ce qu’on ne sait pas encore
Une molécule intéressante, une promesse à réécrire.
On ne sait pas si le resvératrol active directement SIRT1 dans une cellule humaine vivante, aux concentrations atteintes par voie orale. On ne sait pas quels métabolites sont actifs, ni s’ils le sont. On ne sait pas si l’effet observé chez des hommes obèses par Timmers se retrouve chez des personnes en bonne santé, et l’essai de Yoshino suggère que non. On ne sait pas ce que donne une prise quotidienne sur des années, faute d’essai aussi long. Et l’on sait, en revanche, qu’à dose élevée le resvératrol peut atténuer une partie des adaptations à l’exercice, ce qui invite à la modération.
Le resvératrol reste, malgré tout, l’une des molécules les plus étudiées de la nutrition de longévité, avec une sécurité bien établie et des mécanismes plausibles. Sa place dans N43 est celle d’un contributeur au sein d’une architecture, pas d’une vedette. Si un lecteur devait ne retenir qu’une chose de cette histoire, ce serait sa leçon de méthode : un résultat de laboratoire spectaculaire, un récit simple et un investissement massif n’ont jamais remplacé un essai clinique bien conduit.
Références
Les sources de ce guide.
Les travaux et textes sur lesquels repose ce guide, avec ce qu’ils établissent.
Questions fréquentes
Ce que l’on nous demande.
Le resvératrol active-t-il vraiment les sirtuines ?
Pas de façon aussi simple qu’annoncé en 2003. L’activation directe de SIRT1 observée alors dépendait du substrat fluorescent du test ; avec un substrat naturel, elle disparaît ou devient conditionnelle. Le resvératrol agit plutôt en amont, via l’AMPK et d’autres cibles qui convergent indirectement vers les sirtuines. La question reste débattue.
Combien de resvératrol y a-t-il dans un verre de vin rouge ?
Quelques milligrammes par litre au mieux, soit une fraction de milligramme par verre, très variable selon le cépage et la vinification. Les doses étudiées chez l’humain, 75 à 1 500 mg, sont hors de portée de l’alimentation. Le vin n’est pas une source de resvératrol, et l’alcool qu’il contient n’a pas de dose protectrice établie.
Quelle dose de resvératrol prendre ?
Les essais humains vont de 75 à 1 500 mg par jour. Les doses élevées n’ont pas montré plus d’effets que les doses modérées, et à partir de 250 mg un essai a observé une atténuation des bénéfices de l’exercice. Une dose de 100 mg par jour, comme dans N43, se situe dans la fourchette basse documentée et bien tolérée.
Pourquoi les activateurs de sirtuines de GSK ont-ils échoué ?
Le rachat de Sirtris par GSK en 2008 reposait sur l’idée d’activateurs directs de SIRT1 plus puissants que le resvératrol. L’artefact du test d’activation, des résultats cliniques décevants et l’arrêt de l’essai SRT501 en 2010 ont conduit GSK à fermer Sirtris en 2013 sans produit commercialisé.
Resvératrol et NAD⁺, faut-il les associer ?
L’association est logique sur le plan biochimique : les sirtuines consomment du NAD⁺, que le nicotinamide riboside contribue à renouveler, et le resvératrol agit sur des voies convergentes. Mais aucun essai humain n’a testé cette association sur un critère fonctionnel. C’est une hypothèse de formulation cohérente, pas un résultat démontré.
Le resvératrol est-il sûr ?
Aux doses des compléments, oui : l’EFSA a conclu à son innocuité jusqu’à 150 mg par jour chez l’adulte, et les essais jusqu’à 1 g et plus rapportent surtout des troubles digestifs. Il peut modifier le métabolisme de certains médicaments et a un léger effet sur l’agrégation plaquettaire ; un avis médical s’impose sous anticoagulants ou traitement au long cours.
Existe-t-il d’autres activateurs de sirtuines ?
Les composés développés par Sirtris (SRT1720, SRT2104) ont été testés chez l’animal et, pour SRT2104, dans quelques essais humains de phase précoce, sans aboutir à un produit. Le levier le mieux établi reste le NAD⁺ lui-même, substrat obligatoire, que l’exercice, la restriction calorique et les précurseurs comme le NR contribuent à maintenir.
Le resvératrol est-il autorisé en Europe ?
Oui. Le trans-resvératrol de synthèse est autorisé comme nouvel aliment depuis 2016, à 150 mg par jour au maximum dans les compléments pour adultes. Aucune allégation de santé n’est autorisée : une étiquette européenne ne peut pas lui attribuer d’effet sur les sirtuines, le vieillissement ou le cœur.
Pour aller plus loin
Lire ensuite.
Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.