II · PROTECTION ANTIOXYDANTE
Trans-resvératrol (> 99 %)
Une molécule de défense végétale devenue, en vingt ans, le polyphénol le plus discuté de la biologie du vieillissement.
100 mg par dose quotidienne · dans la formule N43 Longevity
L’essence.
Le resvératrol est un stilbène, une petite molécule à deux cycles aromatiques que certaines plantes synthétisent en réponse à une agression, blessure, champignon, rayonnement ultraviolet. La vigne en produit dans la peau du raisin, d’où sa présence dans le vin rouge, à raison de quelques milligrammes par litre au mieux. La source la plus abondante est la renouée du Japon, Polygonum cuspidatum, dont la racine en contient plusieurs pour cent et alimente la quasi-totalité de la production mondiale. Seul l’isomère trans est stable et biologiquement pertinent, le cis se formant à la lumière et perdant l’essentiel de son activité.
Ce qui distingue le resvératrol, c’est son histoire scientifique, à la fois riche et disputée. Peu de composés nutritionnels ont suscité autant d’enthousiasme, puis autant de rigueur. Il a servi de banc d’essai à l’idée qu’une molécule alimentaire puisse mimer certains effets de la restriction calorique. Cette idée n’est pas close ; elle s’est précisée, et c’est cette version précisée que nous présentons ici.
D’où il vient.
Le resvératrol est isolé en 1939 par le chimiste japonais Michio Takaoka, à partir des racines de l’hellébore blanc, Veratrum grandiflorum ; son nom en garde la trace, contraction de résorcinol et de Veratrum. Dans les années 1960, on le retrouve dans la racine de Polygonum cuspidatum, le ko-jo-kon de la pharmacopée asiatique. En 1976, Langcake et Pryce montrent que la vigne le fabrique comme phytoalexine, molécule de défense produite sous l’attaque du mildiou ou sous les ultraviolets. En 1992, sa détection dans le vin rouge coïncide avec la publication du « paradoxe français » par Renaud et de Lorgeril dans The Lancet, et le resvératrol devient l’explication favorite d’une énigme épidémiologique.
Le tournant vient de deux articles de Nature : Howitz et al. en 2003, qui le décrivent comme activateur de SIRT1 chez la levure, et Baur et al. en 2006, chez la souris. Sirtris Pharmaceuticals, fondée sur ces travaux, est rachetée par GlaxoSmithKline en 2008 pour 720 millions de dollars ; sa formulation SRT501 est abandonnée en 2010. En 2012, l’affaire Dipak Das, chercheur américain convaincu de fabrication de données sur le resvératrol, ternit un peu plus le domaine. Reste une molécule que la recherche a continué d’étudier avec des méthodes plus sobres, et que l’EFSA a évaluée en 2016 comme nouvel aliment.
Ce qui se passe en vous, dose après dose.
Le mécanisme d’abord proposé passait par les sirtuines. Howitz et al. (2003, Nature) ont identifié le resvératrol, dans un criblage de petites molécules, comme activateur de SIRT1, une désacétylase dépendante du NAD+ impliquée dans la réponse au jeûne. Cette activation directe a ensuite été contestée : Pacholec et al. (2010, Journal of Biological Chemistry) ont montré que l’effet observé in vitro dépendait du substrat fluorescent utilisé dans le test. Le débat s’est déplacé vers une action indirecte : le resvératrol inhibe des phosphodiestérases, ce qui élève l’AMP cyclique et active l’AMPK, laquelle augmente le NAD+ disponible et, par ce chemin, l’activité de SIRT1. Il active aussi Nrf2, facteur de transcription des enzymes antioxydantes endogènes, et module NF-κB, nœud de la signalisation inflammatoire.
Ces voies, AMPK, sirtuines, Nrf2, sont précisément celles dont l’activité décline avec l’âge, et que la restriction calorique ou l’exercice réactivent. Baur et al. (2006, Nature) ont montré chez la souris soumise à un régime riche en graisses qu’un apport de resvératrol améliorait la sensibilité à l’insuline, le nombre de mitochondries et la survie, sans effet sur la longévité des souris nourries normalement. Dans les modèles animaux, le resvératrol corrige un terrain dégradé plus qu’il n’allonge la vie d’un organisme sain.
LEVIERS DU VIEILLISSEMENT CONCERNÉS
Détection des nutriments déréglée · Dysfonction mitochondriale · Inflammation chronique
La biochimie, en détail.
Le resvératrol est absorbé à environ 75 % dans l’intestin grêle, par diffusion passive, mais il subit dès l’entérocyte puis dans le foie une conjugaison massive : les glucuronosyltransférases UGT1A1 et UGT1A9 et la sulfotransférase SULT1A1 le transforment en glucuronides et en sulfates, si bien que la forme libre représente moins de 1 % de ce qui circule. Walle et al. (2004, Drug Metabolism and Disposition) l’ont établi avec du resvératrol marqué au carbone 14. Le pic plasmatique survient dans l’heure ; les conjugués persistent avec une demi-vie de l’ordre de neuf heures, entretenue par un cycle entérohépatique. Boocock et al. (2007, Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention) ont mesuré, après des doses uniques de 0,5 à 5 g, des concentrations libres de l’ordre du micromolaire seulement.
Cette pharmacocinétique a deux conséquences. D’abord, les concentrations utilisées in vitro, souvent de dix à cent micromoles, ne sont jamais atteintes dans le sang humain ; les effets observés passent soit par les conjugués, dont les tissus peuvent régénérer la forme libre grâce à des glucuronidases et des sulfatases, soit par une accumulation dans l’intestin et le foie. Ensuite, le mécanisme aujourd’hui retenu, décrit par Park et al. (2012, Cell), l’inhibition des phosphodiestérases de type 4 avec activation de l’AMPK, opère à des concentrations compatibles avec celles mesurées. Pour la prise quotidienne, la demi-vie des métabolites suffit à une prise unique ; un repas gras ralentit l’absorption sans la réduire.
La science, à ce jour.
Chez l’humain, l’essai le plus cité est celui de Timmers et al. (2011, Cell Metabolism) : onze hommes obèses en bonne santé ont reçu 150 mg par jour de trans-resvératrol pendant trente jours, en croisé contre placebo. Les auteurs observent une réduction de la dépense énergétique au repos, une amélioration de marqueurs de fonction mitochondriale musculaire, une baisse modeste de la glycémie, des triglycérides et de marqueurs inflammatoires, un profil comparé à celui d’une restriction calorique légère. Mais Yoshino et al. (2012, Cell Metabolism) n’ont trouvé aucun effet de 75 mg par jour pendant douze semaines chez des femmes ménopausées non obèses ; Poulsen et al. (2013, Diabetes) aucun effet de 1 500 mg par jour pendant quatre semaines chez des hommes obèses. Les résultats humains sont, honnêtement, mitigés : ils semblent dépendre du terrain métabolique de départ et de la durée.
Sur le plan réglementaire, le trans-resvératrol de synthèse et l’extrait de Polygonum cuspidatum sont autorisés dans l’Union européenne comme nouveaux aliments pour les compléments destinés aux adultes, à la suite d’un avis de l’EFSA de 2016 concluant à la sécurité de 150 mg par jour. Aucune allégation de santé n’est autorisée. Ce que l’on ne sait pas encore : si les effets observés chez des sujets en surpoids se retrouvent chez des adultes minces et actifs, quel rôle jouent les métabolites conjugués, et ce que donnerait une prise de plusieurs années, qu’aucun essai n’a suivie.
Les études, une par une.
Timmers et al., 2011, Cell Metabolism
Onze hommes obèses en bonne santé, 150 mg par jour pendant trente jours, essai croisé contre placebo. Critère : dépense énergétique et métabolisme musculaire. Résultat : baisse de la dépense de repos, amélioration de marqueurs mitochondriaux, glycémie et triglycérides légèrement abaissés. Limite : onze participants, un mois.
Yoshino et al., 2012, Cell Metabolism
Vingt-neuf femmes ménopausées non obèses, à tolérance au glucose normale, 75 mg par jour pendant douze semaines contre placebo. Critère : sensibilité à l’insuline par clamp. Résultat : aucun effet métabolique ni inflammatoire. Limite : population saine, dose modeste.
Gliemann et al., 2013, Journal of Physiology
Vingt-sept hommes de 60 à 72 ans, inactifs mais en bonne santé, 250 mg par jour pendant huit semaines d’entraînement contre placebo. Critère : pression artérielle, lipides, capacité aérobie. Résultat : le resvératrol a atténué les bénéfices de l’exercice. Limite : effectif réduit, non répliqué.
Witte et al., 2014, Journal of Neuroscience
Quarante-six adultes de 50 à 75 ans en surpoids, 200 mg de resvératrol et 320 mg de quercétine par jour pendant vingt-six semaines contre placebo. Critère : mémoire verbale et connectivité hippocampique en IRM. Résultat : amélioration de la rétention des mots et de la connectivité. Limite : association avec la quercétine.
Kjær et al., 2017, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Soixante-quatorze hommes d’âge moyen présentant un syndrome métabolique, 150 ou 1 000 mg par jour pendant quatre mois contre placebo. Critère : sensibilité à l’insuline et composition corporelle. Résultat : aucune amélioration ; 1 000 mg ont élevé le cholestérol LDL. Limite : terrain dégradé, mais l’essai négatif le plus solide.
Pourquoi cette forme. Pourquoi 100 mg.
N43 retient un trans-resvératrol titré à plus de 99 %, extrait de la racine de Polygonum cuspidatum puis purifié par cristallisations successives, sans isomère cis mesurable ni émodine, l’anthraquinone laxative de la plante brute que les extraits peu purifiés conservent. L’identité et la pureté sont vérifiées par chromatographie liquide à chaque lot. La molécule est sensible à la lumière et à l’oxydation : le conditionnement opaque et la poudre sèche la préservent jusqu’à la prise.
Pourquoi 100 mg ? L’essai de Timmers utilisait 150 mg par jour, la limite retenue par l’EFSA ; les études sans effet ont employé 75 mg ou 1 500 mg. À 100 mg, N43 se place dans la zone basse de la fourchette étudiée, en retrait du plafond européen, pour une prise quotidienne au long cours au sein d’une formule de 43 actifs. Une dose d’entretien, non de choc, qui vaut par sa régularité et par la présence, dans la même cuillère, des précurseurs de NAD+ dont les voies qu’il touche ont besoin.
Sécurité, doses maximales, interactions.
Aux doses des compléments, le resvératrol est bien toléré. Brown et al. (2010, Cancer Research) ont administré 0,5 à 5 g par jour pendant vingt-neuf jours à quarante volontaires sains : les seuls effets rapportés, diarrhée et nausées, apparaissent à partir de 2,5 g, vingt-cinq fois la dose de N43. L’EFSA a conclu en 2016 à la sécurité de 150 mg par jour chez l’adulte. Chez des patients recevant 5 g par jour d’une formulation expérimentale, des atteintes rénales ont été observées : les très fortes doses relèvent de la recherche, non de la nutrition.
Les interactions sont réelles mais dose-dépendantes. Chow et al. (2010, Cancer Prevention Research) ont montré qu’un gramme par jour pendant quatre semaines inhibe les cytochromes CYP3A4, 2D6 et 2C9, par lesquels passent de nombreux médicaments, dont certains anticoagulants, statines et immunosuppresseurs ; à 100 mg, l’effet n’a pas été démontré, mais la prudence s’impose chez toute personne traitée. Le resvératrol inhibe l’agrégation plaquettaire in vitro : on l’évite avant une chirurgie et sous antiagrégant sans avis médical. Faute de données, il est déconseillé pendant la grossesse, l’allaitement, chez les mineurs et en cas d’antécédent hormono-dépendant.
Dans l’assiette.
Les sources alimentaires sont peu nombreuses et peu concentrées. Le vin rouge en contient de 0,5 à quelques milligrammes par litre selon le cépage, le climat et la vinification, le pinot noir de climat frais étant le plus riche ; le vin blanc dix fois moins. Le raisin noir en apporte quelques dixièmes de milligramme pour 100 g, dans la peau ; les cacahuètes, les myrtilles et le cacao en contiennent des traces. Les enquêtes européennes estiment l’apport moyen à moins d’un milligramme par jour, essentiellement via le vin dans les pays méditerranéens.
L’écart avec les doses étudiées est de deux ordres de grandeur : atteindre les 100 mg de N43 par le vin supposerait d’en boire des dizaines de litres, avec un alcool qui annulerait tout bénéfice. Le resvératrol n’est pas un nutriment essentiel ; aucune carence n’existe, aucun apport de référence n’est défini. Il relève des composés bioactifs non nutritifs, et son usage en complément est encadré par le statut de nouvel aliment, à 150 mg par jour au maximum chez l’adulte.
Idées reçues.
Un verre de vin rouge par jour apporte l’équivalent d’un complément.
Un verre contient au mieux un demi-milligramme de resvératrol, cent à deux cents fois moins que la dose des essais. Le « paradoxe français » ne s’explique pas par le resvératrol ; l’alcool, lui, est un facteur de risque établi. Le resvératrol se prend sans vin.
Le resvératrol active directement SIRT1, c’est prouvé.
L’activation directe observée en 2003 reposait sur un artefact du substrat fluorescent. Le consensus actuel décrit une action indirecte, par inhibition des phosphodiestérases, élévation de l’AMP cyclique et activation de l’AMPK, qui augmente le NAD+ disponible pour SIRT1.
Plus la dose est élevée, plus l’effet est net.
Les données disent le contraire : 1 500 mg chez Poulsen et 1 000 mg chez Kjær n’ont rien montré, quand 150 mg chez Timmers ont modifié plusieurs marqueurs. Les fortes doses ajoutent des interactions et des troubles digestifs sans bénéfice documenté.
Synergies dans la formule.
Le resvératrol travaille avec le Nicotinamide riboside Niagen® : si son action passe par l’AMPK puis par les sirtuines, celles-ci consomment du NAD+ à chaque cycle, et un activateur sans substrat resterait lettre morte. Avec la Quercétine (Sophora japonica 98 %), il partage les voies Nrf2 et NF-κB, et les deux molécules se disputent les mêmes enzymes de conjugaison, ce qui ralentit leur élimination mutuelle. Le R-acide alpha-lipoïque Na-RALA agit lui aussi sur l’AMPK et sur Nrf2, par une chimie différente, un thiol plutôt qu’un phénol.
Dans l’architecture du complexe Protection antioxydante, le resvératrol est l’actif qui regarde le plus vers la détection des nutriments, en amont du stress oxydant. Il ne remplace ni le jeûne ni l’exercice ; il en emprunte une partie du langage.
Pour qui c’est fait.
À celles et ceux qui ont lu les premiers titres sur le resvératrol, puis les démentis, et qui veulent aujourd’hui la version sobre : un mécanisme réel, des données humaines partielles, une dose raisonnable. Aux adultes de plus de 45 ans dont le terrain métabolique commence à se relâcher, tour de taille, glycémie à jeun, fatigue postprandiale, et qui travaillent déjà sur l’alimentation et le mouvement.
Le resvératrol ne se ressent pas. Il s’adresse à des capteurs cellulaires qui répondent à la régularité, chez des personnes qui pensent en décennies.
Questions fréquentes sur cet actif.
Le resvératrol fait-il maigrir ?
Non. Aucun essai contrôlé n’a montré de perte de poids attribuable au resvératrol. Timmers et al. ont observé une légère baisse de la dépense énergétique au repos, l’inverse d’un effet amaigrissant. Il s’adresse au métabolisme, pas à la balance.
Trans-resvératrol ou extrait de Polygonum cuspidatum, quelle différence ?
L’extrait brut de renouée contient de 20 à 50 % de resvératrol, avec des anthraquinones comme l’émodine, laxative. Un trans-resvératrol à plus de 99 % est purifié par cristallisation, débarrassé de ces composés et de l’isomère cis inactif. C’est cette forme que l’EFSA a évaluée.
Faut-il le prendre avec un repas gras pour mieux l’absorber ?
Un repas riche en graisses retarde l’absorption sans la réduire. L’absorption intestinale dépasse 70 % dans tous les cas ; c’est la conjugaison hépatique qui limite la forme libre. La prise du matin, avec le petit-déjeuner, convient.
Puis-je prendre du resvératrol sous anticoagulant ?
Pas sans avis médical. Le resvératrol inhibe l’agrégation plaquettaire in vitro et, à un gramme par jour, les cytochromes qui métabolisent la warfarine. À 100 mg, l’interaction n’est pas démontrée, mais elle n’est pas exclue ; le médecin ou le pharmacien tranche.
Le resvératrol est-il un phytoestrogène ?
Il se lie faiblement aux récepteurs des œstrogènes, avec une activité mixte selon le tissu, bien inférieure à celle des isoflavones de soja. Aux doses nutritionnelles, aucun effet hormonal clinique n’a été rapporté ; par précaution, il reste déconseillé en cas d’antécédent hormono-dépendant.
Le resvératrol et la quercétine font-ils doublon ?
Non. Ce sont deux polyphénols de familles différentes, un stilbène et un flavonol, qui partagent certaines voies, Nrf2 et NF-κB, mais diffèrent par leurs cibles et leur pharmacocinétique. Witte et al. les ont étudiés ensemble ; leur compétition pour les enzymes de conjugaison prolonge la présence de chacun.
Références.
- Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425:191-196
- Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metabolism and Disposition. 2004;32:1377-1382
- Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006;444:337-342
- Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metabolism. 2011;14:612-622
- Park SJ, Ahmad F, Philp A, et al. Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiesterases. Cell. 2012;148:421-433
- Yoshino J, Conte C, Fontana L, et al. Resveratrol supplementation does not improve metabolic function in nonobese women with normal glucose tolerance. Cell Metabolism. 2012;16:658-664
- Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Flöel A. Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. Journal of Neuroscience. 2014;34:7862-7870
Cet actif est l’un des 9 composants du complexe Protection antioxydante dans la formule N43 Longevity — un protocole quotidien de 43 actifs pensé pour soutenir les douze leviers du vieillissement. Complément alimentaire : ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain.