Comprendre
Sommaire Un carrefour du métabolisme · Du bloc opératoire aux laboratoires de gérontologie · Un métabolite qui décline avec l’âge · Du ver à une étude humaine sans groupe témoin · Pourquoi l’étude Rejuvant ne prouve pas ce qu’on lui fait dire · Cinq affirmations à remettre à leur place · Pourquoi l’AKG n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche · Les questions ouvertes · Les sources de ce guide · Questions fréquentes
Les bases
Un carrefour du métabolisme.
L’alpha-cétoglutarate, ou AKG, aussi appelé 2-oxoglutarate, est un acide dicarboxylique à cinq carbones. Dans la mitochondrie, il occupe une position centrale du cycle de Krebs, la ronde de réactions qui extrait l’énergie des nutriments : il est produit à partir de l’isocitrate par l’isocitrate déshydrogénase, puis transformé en succinyl-CoA par le complexe alpha-cétoglutarate déshydrogénase, une enzyme qui a besoin de thiamine, d’acide lipoïque, de NAD⁺, de FAD et de coenzyme A pour fonctionner. Chaque tour de cycle produit des équivalents réducteurs que la chaîne respiratoire convertit en ATP. Le guide sur les mitochondries et l’énergie cellulaire décrit ce mécanisme en détail.
Mais l’AKG n’est pas seulement un maillon énergétique. Il est le squelette carboné du glutamate et de la glutamine, et donc une plaque tournante du métabolisme de l’azote : il capte l’ammoniac, participe à la synthèse de plusieurs acides aminés et au recyclage des autres. Il est enfin le cosubstrat obligatoire d’une vaste famille d’enzymes, les dioxygénases dépendantes du 2-oxoglutarate, qui utilisent aussi le fer et la vitamine C. Parmi elles, les enzymes TET qui déméthylent l’ADN, les déméthylases d’histones de la famille JmjC, les prolyl-hydroxylases qui stabilisent le collagène et celles qui régulent la réponse à l’oxygène. C’est cette seconde vie, épigénétique et structurale, qui a fait de l’AKG un sujet de longévité.
Un peu d’histoire
Du bloc opératoire aux laboratoires de gérontologie.
L’AKG a une longue histoire clinique, sans rapport avec le vieillissement. Sous forme d’ornithine alpha-cétoglutarate, il a été utilisé dès les années 1970 en nutrition hospitalière, chez les brûlés et les opérés, pour limiter la fonte musculaire. Sous forme de sel de calcium, il a été étudié chez les patients dialysés comme chélateur du phosphate. Sous forme d’arginine alpha-cétoglutarate, il occupe depuis les années 2000 une place modeste en nutrition sportive, avec des résultats inconstants sur la force. Son innocuité à quelques grammes par jour est donc documentée de longue date, ce qui le distingue de nombreux candidats plus récents.
Le tournant vers la longévité date de 2014. L’équipe de Jing Huang, à l’université de Californie à Los Angeles, montre que l’AKG allonge la durée de vie du ver Caenorhabditis elegans d’environ 50 %, en se liant à l’ATP synthase et en freinant la voie TOR, reproduisant ainsi certains effets de la restriction calorique (Chin et al., 2014, Nature). L’année suivante, une étude établit que l’AKG règle l’équilibre entre pluripotence et différenciation des cellules souches embryonnaires par son action sur les déméthylases (Carey et al., 2015, Nature). En 2020, l’étude de la souris au Buck Institute achève de faire de l’AKG un actif recherché, et les premiers compléments dédiés apparaissent.
Les chiffres
Un métabolite qui décline avec l’âge.
Les concentrations plasmatiques d’AKG diminuent avec l’âge chez l’humain, de façon marquée entre la quarantaine et la vieillesse, d’après les données rapportées dans les travaux fondateurs. Ce déclin n’est pas surprenant : il suit celui de l’activité du cycle de Krebs, de la masse mitochondriale et de la disponibilité du NAD⁺, cofacteur de l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase. Il s’inscrit dans un ensemble plus large de métabolites énergétiques dont les niveaux baissent au fil des décennies, et qui alimentent l’hypothèse d’un vieillissement métabolique mesurable.
L’alimentation en apporte peu directement. L’AKG libre existe en petites quantités dans certains aliments fermentés et légumes, mais l’essentiel de l’AKG du corps est synthétisé sur place, à partir du glutamate et du glucose. Les doses utilisées dans les études sont d’un autre ordre : 2 % de l’alimentation chez la souris, soit une quantité considérable rapportée au poids, et de 1 à 2 g par jour chez l’humain sous forme de sel de calcium. Un point mérite d’être noté : l’AKG oral est en grande partie métabolisé dans l’intestin et le foie avant d’atteindre la circulation, et l’on ignore dans quelle mesure une prise orale élève réellement l’AKG intracellulaire des tissus périphériques chez l’humain.
Les études, une par une
Du ver à une étude humaine sans groupe témoin.
Le dossier de l’AKG illustre parfaitement l’écart entre la solidité des données animales et la fragilité des données humaines. Voici les études qui comptent, avec leurs limites.
Comment le lire
Pourquoi l’étude Rejuvant ne prouve pas ce qu’on lui fait dire.
Un recul de huit ans d’âge biologique en sept mois est un chiffre qui frappe, et il a été repris sans réserve dans de nombreux contenus. Il mérite qu’on s’y arrête, non pour l’écarter, mais pour comprendre ce qu’il vaut. Une étude sans groupe témoin ne permet pas de distinguer l’effet du produit de trois autres phénomènes. Le premier est la régression vers la moyenne : des personnes dont le premier test donne un âge biologique élevé ont, statistiquement, toutes les chances d’obtenir un second résultat plus proche de leur âge réel, sans avoir rien pris. Le deuxième est le biais de sélection : les clients qui acceptent de refaire un test et d’être inclus ne sont pas représentatifs de tous ceux qui ont acheté le produit. Le troisième est la variabilité de la mesure elle-même.
Les horloges épigénétiques ont une marge d’erreur de plusieurs années d’un prélèvement à l’autre, et différentes horloges donnent des résultats différents sur la même personne. Un écart de huit ans sur une seule horloge, mesuré dans les conditions décrites, se situe dans la zone où le bruit peut expliquer le signal. Cela ne signifie pas que l’AKG est sans effet ; cela signifie que cette étude ne peut pas le démontrer. Les auteurs eux-mêmes appellent à un essai contrôlé. Dire, sur cette base, que l’AKG « rajeunit de huit ans » est une extrapolation que les données n’autorisent pas.
Idées reçues
Cinq affirmations à remettre à leur place.
L’AKG a une biochimie riche, et c’est précisément ce qui permet de lui prêter beaucoup.
Et dans N43 ?
Pourquoi l’AKG n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche.
N43 ne contient pas d’alpha-cétoglutarate, alors que certaines formules concurrentes, comme NOVOS, l’ont adopté. Ce n’est pas une question de réglementation, les sels d’AKG étant utilisés depuis longtemps en Europe, ni de sécurité, qui est bien documentée à quelques grammes par jour. C’est une question de preuve. L’étude humaine disponible, sans placebo, ne nous paraît pas suffisante pour ajouter un actif à une formule, et l’étude murine, pour solide qu’elle soit, ne dit rien de la dose utile chez l’humain, de la proportion d’AKG oral qui atteint réellement les tissus, ni de l’effet sur un adulte en bonne santé. Nous préférons attendre les essais contrôlés en cours, et revoir ce choix s’ils sont concluants.
En attendant, la formule agit sur le carrefour métabolique où l’AKG intervient, non en apportant le métabolite lui-même, dont la cellule fabrique chaque jour des quantités bien supérieures à ce qu’un complément apporte, mais en soutenant les enzymes qui le produisent, le consomment et l’utilisent.
Ce qu’on ne sait pas encore
Les questions ouvertes.
La première inconnue est pharmacocinétique : quelle fraction d’une dose orale d’AKG atteint les tissus, et pendant combien de temps ? Chez la souris, l’AKG plasmatique augmente avec le régime enrichi ; chez l’humain, les données sont rares, et le métabolisme intestinal et hépatique est probablement important. La deuxième est mécanistique : l’effet murin repose-t-il sur l’inflammation, sur l’épigénétique, sur la voie TOR, ou sur une combinaison ? La réponse conditionne la dose, la durée et la population concernées. La troisième est celle du sexe : l’effet chez la souris est plus net chez les femelles, sans explication établie.
Reste la question de fond, commune à tous les métabolites endogènes proposés en complément : apporter de l’extérieur une molécule que le corps fabrique en grande quantité change-t-il quelque chose, ou le système rétablit-il simplement son équilibre ? Pour le NAD⁺, les précurseurs ont montré qu’une élévation sanguine était possible ; pour l’AKG, la démonstration équivalente chez l’humain reste à faire. Le lecteur qui souhaite suivre le sujet trouvera dans les registres d’essais cliniques les études en cours ; il trouvera dans le guide sur la méthylation le versant complémentaire de l’épigénétique, celui de l’apport en groupements méthyle.
Références
Les sources de ce guide.
Les études sur lesquelles repose ce guide, et ce que chacune établit.
Questions fréquentes
Ce que l’on nous demande.
Qu’est-ce que l’alpha-cétoglutarate ?
Un intermédiaire du cycle de Krebs, produit dans chaque mitochondrie à partir de l’isocitrate, et transformé en succinyl-CoA. Il sert aussi de squelette au glutamate et à la glutamine, et de cosubstrat aux enzymes qui déméthylent l’ADN et les histones ou qui stabilisent le collagène. Il est proposé en complément sous forme de sel de calcium, d’arginine ou d’ornithine.
L’AKG allonge-t-il la vie ?
Chez le ver C. elegans, oui, d’environ 50 %. Chez la souris, une étude de 2020 a montré un allongement de la durée de vie, plus net chez les femelles, et surtout une réduction de la période de fragilité en fin de vie. Chez l’humain, aucune donnée ne permet de répondre : la seule étude publiée n’a pas de groupe témoin.
Que vaut l’étude Rejuvant sur les huit ans de rajeunissement ?
Peu, en l’état. Elle est rétrospective, sans placebo ni randomisation, porte sur 42 clients volontaires, repose sur une seule horloge épigénétique dont la marge d’erreur se compte en années, et a été financée par le fabricant. Les auteurs appellent eux-mêmes à un essai contrôlé. Elle est une hypothèse, pas une preuve.
Quelle dose d’AKG a été utilisée ?
Chez la souris, 2 % de l’alimentation, une dose très élevée rapportée au poids. Chez l’humain, les compléments de longévité apportent en général 1 g par jour d’AKG de calcium, parfois davantage. Les usages hospitaliers de l’ornithine alpha-cétoglutarate ont utilisé 10 à 20 g par jour sans problème de sécurité majeur, ce qui documente l’innocuité de la molécule.
L’AKG est-il autorisé en France ?
Oui. Les sels d’alpha-cétoglutarate (calcium, arginine, ornithine) sont utilisés de longue date en nutrition clinique et sportive en Europe, et ne relèvent pas du règlement sur les nouveaux aliments. En revanche, aucune allégation de santé ne leur est associée : on ne peut pas affirmer qu’ils ralentissent le vieillissement.
L’AKG a-t-il des effets secondaires ?
Aux doses courantes, la tolérance est bonne ; des troubles digestifs légers sont possibles. Le sel de calcium apporte du calcium, à prendre en compte en cas de supplémentation par ailleurs. Comme pour tout complément, un avis médical est recommandé en cas de traitement ou de pathologie rénale, l’AKG intervenant dans le métabolisme de l’azote.
Pourquoi N43 ne contient-il pas d’AKG ?
Parce que les données humaines se limitent à une étude sans groupe témoin, et que l’étude murine ne renseigne ni la dose utile, ni la biodisponibilité chez l’humain. N43 agit sur le même carrefour métabolique en soutenant les enzymes qui utilisent l’AKG : R-acide alpha-lipoïque, nicotinamide riboside, vitamine C, acétyl-L-carnitine, coenzyme Q10 et magnésium. Le choix sera revu si des essais contrôlés sont concluants.
Peut-on prendre de l’AKG avec N43 ?
Aucune interaction n’est décrite, et l’AKG est bien toléré. L’association n’a toutefois pas été étudiée, et rien ne montre qu’un apport d’AKG ajoute quelque chose à une formule qui soutient déjà le cycle de Krebs. Consultez les précautions d’emploi de N43 et, en cas de doute, votre médecin.
Pour aller plus loin
Lire ensuite.
Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.