Comprendre
Sommaire Un flavonol discret de l’alimentation · Du neuroprotecteur au sénolytique · Ce qu’est un sénolytique, et ce que fait la fisétine · Des souris convaincantes, des humains en attente · Le problème de la dose et de l’absorption · Un statut réglementaire incertain en Europe · Cinq affirmations à remettre à leur place · Pourquoi la fisétine n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche · Les questions ouvertes · Les sources de ce guide · Questions fréquentes
Les bases
Un flavonol discret de l’alimentation.
La fisétine est un flavonoïde de la sous-famille des flavonols, comme la quercétine, le kaempférol et la myricétine. Sa structure ne diffère de celle de la quercétine que par l’absence d’un groupement hydroxyle sur son cycle A, un détail chimique qui change sa solubilité, sa métabolisation et, semble-t-il, son affinité pour certaines cibles cellulaires. On la trouve dans les fraises, qui en sont la source alimentaire la plus concentrée avec environ 160 microgrammes par gramme de fruit, puis, en quantités bien moindres, dans les pommes, les kakis, les oignons, les raisins et les kiwis. Elle donne aussi sa couleur jaune au bois du fustet, ou arbre à perruque, dont l’extrait sert de matière première à la plupart des compléments.
Les apports alimentaires sont modestes : une estimation japonaise les situe autour de 0,4 mg par jour. À titre de comparaison, les doses utilisées chez la souris puis proposées dans les essais humains se comptent en centaines de milligrammes, voire en grammes. Cette différence d’échelle est le premier point à garder en tête : ce que l’on appelle « la fisétine des fraises » désigne une molécule bien réelle des fraises, mais à des quantités sans rapport avec celles étudiées. Il faudrait consommer plusieurs kilogrammes de fraises pour approcher une seule dose dite sénolytique.
Un peu d’histoire
Du neuroprotecteur au sénolytique.
Avant d’être un sénolytique, la fisétine a été un candidat neuroprotecteur. Dès les années 2000, l’équipe de Pamela Maher au Salk Institute la sélectionne parmi des dizaines de flavonoïdes pour sa capacité à protéger des neurones en culture et à favoriser certains mécanismes de mémoire chez la souris. Ces travaux ont établi son profil général (voie Nrf2, modulation de l’inflammation) sans déboucher sur un essai clinique d’envergure.
Le changement de statut intervient avec la découverte des sénolytiques. En 2015, l’équipe de James Kirkland à la Mayo Clinic montre que le dasatinib, un médicament anticancéreux, et la quercétine éliminent sélectivement des cellules sénescentes (Zhu et al., 2015, Aging Cell). En 2017, la même équipe identifie la fisétine comme sénolytique sur des cellules endothéliales humaines (Zhu et al., 2017, Aging). En 2018, une collaboration entre la Mayo Clinic et l’université du Minnesota compare dix flavonoïdes : la fisétine est le plus puissant, et elle allonge la durée de vie de souris âgées (Yousefzadeh et al., 2018, EBioMedicine). Depuis, elle est passée du laboratoire aux rayons, avant les conclusions des essais humains.
Le mécanisme
Ce qu’est un sénolytique, et ce que fait la fisétine.
Une cellule sénescente a cessé de se diviser, de façon irréversible, sans mourir. Elle résiste à l’apoptose, la mort cellulaire programmée, grâce à des voies de survie qu’elle maintient activées : la famille BCL-2, la voie PI3K/AKT, certaines protéines chaperonnes. Elle sécrète surtout un cocktail de cytokines, de protéases et de facteurs de croissance, le SASP, qui entretient une inflammation locale et peut contaminer ses voisines. Le guide sur la sénescence cellulaire détaille ce mécanisme, l’un des douze leviers du vieillissement. Un sénolytique est une molécule qui désactive transitoirement ces voies de survie, et pousse la cellule sénescente vers l’apoptose sans toucher aux cellules saines, qui n’en dépendent pas.
La fisétine agit sur plusieurs de ces voies à la fois, ce qui explique son efficacité sur une plus grande variété de types cellulaires que la quercétine seule. Dans les cellules en culture, elle réduit la proportion de cellules sénescentes et la sécrétion de SASP ; chez la souris, elle diminue les marqueurs de sénescence dans plusieurs tissus après quelques jours de traitement. Un point important pour la suite : les sénolytiques sont conçus pour être pris de façon intermittente, en cures brèves, sur le modèle « frapper et partir ». Les cellules sénescentes mettent des semaines à se reconstituer ; un traitement continu n’a pas de raison d’être plus efficace, et pourrait interférer avec les rôles utiles de la sénescence, dans la cicatrisation notamment.
Les études, une par une
Des souris convaincantes, des humains en attente.
Le corpus sur la fisétine se divise en deux parts très inégales : un ensemble préclinique solide, et un ensemble humain encore embryonnaire. La quasi-totalité des affirmations circulant sur la molécule proviennent de la première.
Biodisponibilité
Le problème de la dose et de l’absorption.
La fisétine partage avec les autres flavonols une biodisponibilité limitée et une métabolisation rapide. Chez le rat, une dose orale est absorbée en partie, mais la molécule libre disparaît du plasma en quelques dizaines de minutes, remplacée par des formes conjuguées, glucuronides et sulfates, dont l’activité sénolytique n’est pas établie (Shia et al., 2009, Journal of Agricultural and Food Chemistry). Chez l’humain, les données pharmacocinétiques publiées restent rares. C’est l’une des raisons pour lesquelles les essais cliniques utilisent des doses élevées, de l’ordre de 20 mg par kilogramme, soit près de 1 400 mg par jour pour une personne de 70 kg, et sur deux jours seulement.
Cette logique de dose a deux conséquences. La première est que les compléments dosés à 100 ou 200 mg, pris quotidiennement, ne correspondent à aucun protocole étudié : ni la dose, ni le rythme. La seconde est que la sécurité des doses sénolytiques n’est documentée que dans le cadre des essais cliniques, sous surveillance, et sur des cures brèves ; on ne sait rien de leur usage prolongé. Les formulations dites « biodisponibles » (liposomales, en complexe avec des cyclodextrines) sont proposées pour contourner ces limites ; aucune n’a démontré, chez l’humain, qu’elle augmentait l’effet sénolytique, faute d’effet sénolytique humain démontré pour la molécule elle-même.
Ce qu’en disent les autorités
Un statut réglementaire incertain en Europe.
La question du statut de la fisétine dans l’Union européenne n’a pas de réponse simple. La molécule est présente dans des aliments courants, mais à des teneurs infimes ; sa forme isolée, purifiée à plus de 98 % à partir d’extraits de fustet, n’a pas d’historique de consommation significative avant 1997 aux doses proposées. À notre connaissance, aucune autorisation spécifique n’a été accordée à la fisétine isolée au titre du règlement (UE) 2015/2283 sur les nouveaux aliments, et son statut dépend de la source, du procédé et de la pureté. En pratique, les produits vendus en Europe se situent dans une zone grise, et aucune allégation de santé ne peut lui être associée.
Pour un fabricant qui, comme N43, engage sa responsabilité sur la conformité de chaque ingrédient, cette incertitude est rédhibitoire tant qu’elle n’est pas levée. La fabrication en France et l’analyse de chaque lot n’ont de sens que si la formule repose sur des ingrédients dont le statut est clair.
Idées reçues
Cinq affirmations à remettre à leur place.
La fisétine concentre à elle seule plusieurs raccourcis typiques de la longévité nutritionnelle.
Et dans N43 ?
Pourquoi la fisétine n’est pas dans la formule, et ce qui s’en rapproche.
N43 ne contient pas de fisétine. Trois raisons y président. La première est réglementaire : le statut de la fisétine isolée n’est pas clarifié dans l’Union européenne, et nous n’incluons pas d’ingrédient dont la conformité ne peut être établie. La deuxième est l’absence de données humaines : à la date de rédaction, aucun essai contrôlé n’a publié de résultat sur la fisétine, et nous ne formulons pas sur la base de la souris seule. La troisième est logique : un sénolytique se prend en cures brèves et espacées, à dose élevée, ce qui est incompatible avec un rituel quotidien à dose constante comme N43. Une formule prise chaque matin n’est pas le bon véhicule pour une molécule « frapper et partir ».
Ce que N43 apporte sur ce terrain relève d’une autre logique : non pas éliminer les cellules sénescentes, mais agir sur le terrain qui favorise leur apparition et sur l’inflammation qu’elles entretiennent. La quercétine, flavonol apparenté à la fisétine, en est l’actif le plus proche.
Ce qu’on ne sait pas encore
Les questions ouvertes.
La fisétine est, avec le duo dasatinib-quercétine, l’un des deux sénolytiques les plus avancés dans les essais humains, et tout ou presque reste à établir. Élimine-t-elle des cellules sénescentes chez l’humain, à la dose et au rythme testés ? Quels tissus atteint-elle, compte tenu de sa métabolisation rapide ? Les bénéfices observés chez la souris sur la fragilité se retrouvent-ils chez des personnes âgées ? Et quels sont les effets d’une élimination répétée de cellules sénescentes sur la cicatrisation, la réparation des tissus, la surveillance des cellules anormales ? Les essais en cours à la Mayo Clinic et ailleurs sont précisément conçus pour répondre à ces questions ; leur publication changera la lecture de ce guide.
Reste une inconnue plus large, qui dépasse la fisétine : comment mesurer la charge de cellules sénescentes chez une personne, sans biopsie ? Les marqueurs sanguins du SASP, les tests d’imagerie et les horloges épigénétiques sont des candidats, aucun n’est validé pour cet usage. Tant que cette mesure manque, il sera difficile de savoir qui a besoin d’un sénolytique, quand, et si le traitement a fonctionné. La prudence n’est pas ici un manque d’ambition : c’est la condition pour que la promesse des sénolytiques, réelle, soit tenue.
Références
Les sources de ce guide.
Les études sur lesquelles repose ce guide, et ce que chacune établit.
Questions fréquentes
Ce que l’on nous demande.
Qu’est-ce que la fisétine ?
Un flavonol présent en petite quantité dans les fraises, les pommes et les kakis, et extrait industriellement du bois de fustet. Elle est étudiée depuis 2018 comme sénolytique : une molécule capable de pousser les cellules sénescentes vers la mort programmée. Chez la souris âgée, elle réduit la sénescence et allonge la durée de vie. Chez l’humain, les essais sont en cours.
Combien de fraises pour une dose de fisétine ?
Les fraises contiennent environ 160 microgrammes de fisétine par gramme. Une dose de 20 mg par kilogramme, comme dans les essais cliniques, représente environ 1 400 mg pour une personne de 70 kg, soit près de neuf kilogrammes de fraises. L’apport alimentaire moyen est estimé à moins d’un milligramme par jour. Les fraises ne sont donc pas sénolytiques.
La fisétine a-t-elle été testée chez l’humain ?
Des essais de phase 2 sont en cours, notamment à la Mayo Clinic, avec un protocole de 20 mg par kilogramme sur deux jours consécutifs, répété à intervalles réguliers. À la date de rédaction de ce guide, leurs résultats principaux n’ont pas été publiés. Les seules données humaines sur des sénolytiques concernent le duo dasatinib-quercétine, sur de petits effectifs.
Quelle dose de fisétine prendre ?
Aucune dose n’est validée chez l’humain. Les protocoles cliniques utilisent des doses élevées et intermittentes, sous surveillance médicale. Les compléments dosés à 100 ou 200 mg par jour ne correspondent à aucune donnée, ni par la dose ni par le rythme. En l’état, nous ne pouvons recommander aucune posologie, et le statut réglementaire de la fisétine isolée en Europe n’est pas clarifié.
Fisétine ou quercétine, quelle différence ?
Les deux sont des flavonols, de structure très proche. Dans les criblages, la fisétine s’est montrée plus puissante et active sur davantage de types cellulaires sénescents. La quercétine, elle, dispose d’un corpus humain plus vaste sur d’autres propriétés, et fait partie du premier protocole sénolytique, en association avec le dasatinib. Seule, à dose de complément, elle n’a pas d’effet sénolytique démontré chez l’humain.
La fisétine est-elle autorisée en France ?
Son statut n’est pas clair. La fisétine isolée à haute pureté n’a pas d’historique de consommation significative en Europe aux doses proposées et n’a pas, à notre connaissance, d’autorisation spécifique au titre du règlement sur les nouveaux aliments. Les produits vendus se situent dans une zone grise, et aucune allégation de santé ne lui est associée.
Pourquoi N43 ne contient-il pas de fisétine ?
Parce que son statut réglementaire n’est pas établi, parce qu’aucun essai humain contrôlé n’a encore publié de résultat, et parce qu’un sénolytique se prend en cures brèves à forte dose, ce qui n’a pas sa place dans une formule quotidienne à dose constante. N43 apporte 300 mg de quercétine, flavonol apparenté, pour ses propriétés documentées sur le stress oxydatif et l’inflammation.
Les sénolytiques sont-ils dangereux ?
Dans les petits essais humains publiés avec dasatinib et quercétine, la tolérance sur trois jours a été acceptable, avec des effets indésirables bénins. Les cellules sénescentes ont toutefois des rôles utiles, dans la cicatrisation notamment, et l’effet d’éliminations répétées n’est pas connu. C’est l’objet des essais en cours. Les sénolytiques relèvent, pour l’instant, de la recherche clinique, pas de l’automédication.
Pour aller plus loin
Lire ensuite.
Ces guides ont une visée pédagogique et ne remplacent pas un avis médical. N43 Longevity est un complément alimentaire : il ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas dépasser la dose journalière recommandée.