IV · MICRONUTRIMENTS ESSENTIELS
Vitamine B9 5-MTHF (Quatrefolic®)
La forme de folate que le sang transporte réellement, livrée telle quelle, sans détour par une enzyme capricieuse.
400 µg par dose quotidienne · dans la formule N43 Longevity
L’essence.
La vitamine B9 est une famille plutôt qu’une molécule. Les feuilles vertes, les légumineuses, le foie ou les agrumes en contiennent sous forme de folates naturels, fragiles à la cuisson et à la lumière. L’acide folique, lui, est une forme synthétique, oxydée et stable, apparue en 1945 et devenue la référence des compléments et de l’enrichissement des farines. Mais aucune cellule humaine ne l’utilise directement : il doit être réduit, méthylé, transformé en plusieurs étapes avant de devenir le 5-méthyltétrahydrofolate, ou 5-MTHF, la forme qui circule dans le plasma et franchit les membranes cellulaires.
Quatrefolic® est un sel de glucosamine du (6S)-5-méthyltétrahydrofolate, développé et produit par Gnosis by Lesaffre en Italie. Il apporte le folate déjà réduit, déjà méthylé, sous sa configuration stéréochimique active, celle que l’organisme reconnaît. Ce qui le distingue tient à cette idée simple : donner à la cellule le produit fini plutôt que la matière première, et s’affranchir ainsi de l’étape enzymatique la plus variable d’un individu à l’autre.
D’où il vient.
L’histoire du folate commence par une anémie. En 1931, Lucy Wills, hématologue britannique en poste à Bombay, observe chez des ouvrières du textile une anémie macrocytaire que le fer ne corrige pas, mais que guérit un extrait de levure, le Marmite. En 1941, Mitchell, Snell et Williams isolent d’épinards une substance de croissance bactérienne qu’ils baptisent acide folique, du latin folium, la feuille. En 1945, les chimistes de Lederle en établissent la structure et réussissent sa synthèse ; la molécule stable et bon marché devient aussitôt la forme de référence des compléments.
Le 5-MTHF, lui, est identifié dans les années 1950 comme la forme circulante majoritaire. Il faut attendre les années 1990, avec la découverte du polymorphisme MTHFR C677T par Frosst et Rozen à Montréal, pour que l’idée d’apporter directement la forme méthylée prenne un sens nutritionnel. Gnosis, à Milan, développe le sel de glucosamine, plus soluble, breveté sous le nom Quatrefolic® et autorisé par l’Union européenne en 2014 après avis de l’EFSA.
Ce qui se passe en vous, dose après dose.
Le folate est un transporteur d’unités à un seul carbone. Sous forme de 5-MTHF, il cède son groupe méthyle à l’homocystéine pour la reconvertir en méthionine, dans une réaction qui exige la vitamine B12 comme cofacteur. La méthionine devient ensuite S-adénosylméthionine, le donneur universel de méthyle qui marque l’ADN, les histones, les neurotransmetteurs et les phospholipides membranaires. Sous d’autres formes, le folate fournit les carbones nécessaires à la synthèse des purines et de la thymidine, donc à la réplication de l’ADN et à la division cellulaire. C’est pourquoi les tissus à renouvellement rapide, moelle osseuse, muqueuses, sont les premiers à souffrir d’un déficit.
L’étape qui produit le 5-MTHF est catalysée par la méthylènetétrahydrofolate réductase, MTHFR. Un polymorphisme fréquent de son gène, la variante C677T décrite par Frosst et al. (1995, Nature Genetics), réduit l’activité de l’enzyme d’environ 30 % chez les hétérozygotes et de 60 à 70 % chez les homozygotes, qui représentent 8 à 15 % des Européens. Avec l’âge, l’absorption intestinale des folates diminue, et les besoins en méthyle ne faiblissent pas : la maintenance épigénétique du génome repose en partie sur cette chimie à un carbone. Apporter la forme active contourne le goulot, quel que soit le génotype.
LEVIERS DU VIEILLISSEMENT CONCERNÉS
La biochimie, en détail.
Les folates alimentaires sont des polyglutamates : avant d’être absorbés, ils doivent être raccourcis en monoglutamates par une conjugase de la bordure en brosse. Le monoglutamate est ensuite capté dans le duodénum et le jéjunum par le transporteur des folates couplé aux protons (PCFT), qui fonctionne à pH acide, puis, dans les entérocytes, réduit et méthylé en 5-MTHF avant de gagner la veine porte. L’acide folique suit le même transporteur mais doit être réduit par la dihydrofolate réductase, une enzyme lente et saturable chez l’humain ; au-delà de 200 à 400 µg par prise, une partie passe intacte dans le sang. Le 5-MTHF, déjà sous forme finale, est absorbé et distribué sans cette étape.
Dans le plasma, le 5-MTHF circule libre ou faiblement lié à l’albumine, et entre dans les cellules par le transporteur des folates réduits (RFC) et les récepteurs aux folates. Une fois à l’intérieur, il doit céder son méthyle à la méthionine synthase, dépendante de la B12, pour redevenir tétrahydrofolate et être repolyglutamylé, ce qui le retient dans la cellule ; sans B12, il reste piégé sous sa forme méthylée. Le foie stocke la moitié des 15 à 30 mg de folate du corps. La demi-vie plasmatique d’une dose orale est de quelques heures, mais celle du pool corporel se compte en mois. Une prise quotidienne modérée entretient donc le pool sans à-coups.
La science, à ce jour.
La pharmacocinétique du 5-MTHF est bien documentée. Prinz-Langenohl et al. (2009, British Journal of Pharmacology) ont comparé, chez des femmes porteuses des génotypes MTHFR CC et TT, une dose unique de 400 µg de (6S)-5-MTHF et de 400 µg d’acide folique : les auteurs observent une élévation du folate plasmatique plus rapide et plus ample avec le 5-MTHF, et cet avantage se maintient chez les homozygotes TT. Pietrzik et al. (2010, Clinical Pharmacokinetics) ont synthétisé les essais disponibles et concluent que le 5-MTHF est au moins aussi biodisponible que l’acide folique. Kelly et al. (1997) ont par ailleurs décrit l’acide folique non métabolisé circulant, que le 5-MTHF ne produit pas.
Ce que ces données ne disent pas, il faut le dire aussi. Les essais de supplémentation en folate visant des critères cliniques lourds ont donné des résultats contrastés, et nous ne formulons ici aucune conclusion de cet ordre. Ce que le règlement (UE) 432/2012 autorise, et ce que nous reprenons, c’est que les folates contribuent à réduire la fatigue, à des fonctions psychologiques normales, au métabolisme normal de l’homocystéine, au fonctionnement normal du système immunitaire, à la formation normale du sang et à la synthèse normale des acides aminés, et jouent un rôle dans le processus de division cellulaire.
Les études, une par une.
Prinz-Langenohl et al., 2009, British Journal of Pharmacology
Essai croisé chez 24 femmes en bonne santé, homozygotes CC ou TT pour MTHFR C677T, recevant en dose unique 400 µg de (6S)-5-MTHF ou d’acide folique. Critère : aire sous la courbe du folate plasmatique. Le 5-MTHF produit une réponse plus rapide et plus élevée, chez les deux génotypes. Limite : dose unique, critère pharmacocinétique.
Lamers et al., 2006, American Journal of Clinical Nutrition
Essai randomisé chez 144 femmes en âge de procréer recevant pendant 24 semaines 400 µg d’acide folique, 416 µg ou 208 µg de 5-MTHF, ou un placebo. Le 5-MTHF élève le folate des globules rouges au moins autant que l’acide folique à dose équimolaire. Limite : population jeune, critère de statut.
Venn et al., 2003, American Journal of Clinical Nutrition
Essai randomisé en double aveugle chez 104 adultes recevant 100 µg d’acide folique ou de 5-MTHF, ou un placebo, pendant 24 semaines. À dose faible, le 5-MTHF élève davantage le folate plasmatique et abaisse autant l’homocystéine. Limite : dose faible, population néo-zélandaise sans enrichissement des farines.
Kelly et al., 1997, American Journal of Clinical Nutrition
Étude de doses chez des adultes recevant de l’acide folique en aliment enrichi ou en complément. De l’acide folique non métabolisé apparaît dans le plasma dès 200 µg environ par prise, signe de saturation de la dihydrofolate réductase. Limite : petit effectif, sans conséquence fonctionnelle mesurée.
Morris et al., 2007, American Journal of Clinical Nutrition
Analyse transversale de la cohorte NHANES chez des adultes de plus de 60 ans. Un statut élevé en folate est associé, quand la vitamine B12 est basse, à davantage d’anémie et à de moins bonnes performances cognitives ; l’association s’inverse quand la B12 est normale. Résultat nuancé ; limite : observationnelle.
Pourquoi cette forme. Pourquoi 400 µg.
N43 retient Quatrefolic®, le sel de glucosamine du (6S)-5-méthyltétrahydrofolate, de Gnosis by Lesaffre. Les premiers 5-MTHF disponibles étaient des sels de calcium, hygroscopiques et peu solubles, sensibles à l’oxydation. Le sel de glucosamine est nettement plus soluble dans l’eau, ce qui compte dans une poudre à diluer, et plus stable dans le temps. Il est produit par synthèse contrôlée aboutissant à l’isomère (6S) seul, sans la forme (6R) inactive, avec une identité et une teneur vérifiées par chromatographie chirale à chaque lot. La glucosamine qui l’accompagne est d’origine non animale.
Pourquoi 400 µg ? C’est la dose la plus étudiée dans les essais de biodisponibilité et la valeur retenue par la plupart des autorités pour les femmes en âge de procréer. Elle dépasse l’apport de référence européen de l’adulte, fixé par l’EFSA à 330 µg d’équivalents folates alimentaires, et double la valeur d’étiquetage de 200 µg, sans approcher la limite de sécurité. Dans une formule prise chaque jour pendant des années, l’objectif n’est pas de charger mais de tenir : couvrir les besoins d’un adulte dont l’alimentation n’est jamais parfaitement régulière, sans excès et sans acide folique résiduel.
Sécurité, doses maximales, interactions.
Le 5-MTHF est bien toléré ; les essais n’ont rapporté aucun effet indésirable distinct du placebo à des doses de 100 à 1 000 µg sur six mois. L’EFSA a fixé la limite supérieure de sécurité à 1 000 µg par jour pour l’acide folique, en raison du risque de masquer une carence en vitamine B12 ; cette limite ne s’applique pas formellement au 5-MTHF, qui ne produit pas cet effet de masquage, mais N43 s’y tient largement, à moins de la moitié.
Les interactions sont celles de tout apport de folate. Le méthotrexate et le triméthoprime inhibent la dihydrofolate réductase, et un apport de folate peut interférer avec leur effet ; les personnes traitées ne doivent pas en prendre sans avis. Certains antiépileptiques (phénytoïne, phénobarbital, valproate) abaissent le folate, et un apport de folate peut, en retour, réduire les concentrations de phénytoïne. Enfin, tout apport de folate n’a de sens qu’avec un statut en B12 suffisant, ce que la formule assure. Par précaution générale, la formule n’est pas destinée aux femmes enceintes ou allaitantes, qui relèvent d’une prescription spécifique de folate, ni aux mineurs.
Dans l’assiette.
Les folates naturels abondent dans le foie (250 à 300 µg pour 100 g), les légumineuses (lentilles cuites, environ 180 µg), les légumes-feuilles crus (épinards, mâche, cresson : 100 à 200 µg), les asperges, le brocoli, l’avocat, les agrumes et les levures. Ils sont hydrosolubles et thermolabiles : la cuisson à l’eau en détruit de 30 à 60 %, ce qui rend les crudités et les cuissons courtes déterminantes. En France, les enquêtes INCA situent l’apport moyen des adultes autour de 280 à 330 µg par jour, un peu au-dessus chez les hommes, avec une proportion notable de femmes en dessous du besoin.
Atteindre 400 µg par l’alimentation est possible, mais c’est rarement le cas de façon continue, et la biodisponibilité des folates alimentaires n’est que de 50 à 80 % de celle des formes libres. Le folate est un nutriment essentiel, l’organisme ne le synthétise pas, et ses réserves hépatiques couvrent trois à quatre mois. La dose N43 complète une assiette imparfaite plutôt qu’elle ne la remplace.
Idées reçues.
Acide folique et folate, c’est pareil.
Ce sont deux molécules différentes. L’acide folique est une forme synthétique oxydée, absente de la nature, que le foie doit réduire lentement ; les folates alimentaires et le 5-MTHF sont des formes réduites directement utilisables.
Le 5-MTHF est réservé aux personnes porteuses d’une mutation MTHFR.
Il leur est particulièrement utile, mais les essais montrent qu’il est au moins aussi biodisponible que l’acide folique chez les génotypes normaux. Il convient donc à tous, et dispense de connaître son génotype pour choisir une forme.
Plus on prend de folate, mieux la méthylation fonctionne.
La méthionine synthase est saturée dès un statut normal ; au-delà, le folate en excès ne méthyle rien de plus. Les données chez les plus de 60 ans suggèrent même qu’un excès de folate avec un statut bas en B12 est défavorable.
Les végétariens sont forcément bien pourvus en folate.
Ils ont souvent un bon apport, mais la cuisson prolongée en détruit une large part. Leur vrai point de vigilance est la vitamine B12, sans laquelle le folate reste piégé sous sa forme méthylée.
Synergies dans la formule.
Le folate ne travaille jamais seul. La Vitamine B12 (méthylcobalamine) est le cofacteur de la méthionine synthase, l’enzyme même qui utilise le 5-MTHF : sans B12, le folate reste piégé sous sa forme méthylée, incapable de servir. La Vitamine B6 (pyridoxal-5-phosphate) tient l’autre voie de l’homocystéine, la transsulfuration, qui l’oriente vers la cystéine puis le glutathion. Ces trois vitamines, apportées dans N43 sous leurs formes actives, composent le cycle de méthylation au complet. La Glycine et la Citicoline Cognizin®, via la choline et la bétaïne, offrent une voie de secours à la reméthylation de l’homocystéine.
Dans le complexe Micronutriments essentiels, le 5-MTHF fait partie des dosages les plus discrets. Mais il alimente la chimie à un carbone dont dépendent la réplication et le marquage de l’ADN : une fondation, au sens le plus strict.
Pour qui c’est fait.
À celles et ceux qui savent, ou soupçonnent, porter une variante MTHFR et préfèrent une forme de folate qui n’en dépend pas. Aux adultes de plus de 50 ans dont l’assiette manque régulièrement de légumes verts crus. Aux profils exigeants sur la qualité des formes vitaminiques, qui lisent les étiquettes jusqu’au nom du fournisseur.
Un folate ne se ressent pas. Il se mesure, dans le sang et dans les années, à ce qu’il permet aux cellules de continuer à faire correctement.
Questions fréquentes sur cet actif.
Quelle est la différence entre Quatrefolic® et le méthylfolate de calcium ?
Les deux apportent le même (6S)-5-méthyltétrahydrofolate ; ce qui change, c’est le contre-ion. Le sel de calcium, historique, est peu soluble et sensible à l’humidité ; le sel de glucosamine de Quatrefolic® est bien plus soluble et plus stable, ce qui compte dans une poudre à diluer.
Faut-il faire un test génétique MTHFR avant de prendre du folate ?
Non. Le 5-MTHF est au moins aussi bien absorbé que l’acide folique chez les génotypes normaux, et il contourne l’enzyme chez les porteurs de la variante. Le choix de la forme active rend le test inutile pour décider d’un apport quotidien modéré.
Le 5-MTHF peut-il masquer une carence en vitamine B12 ?
C’est le reproche classique fait à l’acide folique à forte dose, qui corrige l’anémie tout en laissant progresser l’atteinte neurologique. Le 5-MTHF ne corrige pas cette anémie, donc ne la masque pas. N43 apporte de toute façon 25 µg de méthylcobalamine dans la même prise.
400 µg de folate par jour, est-ce trop ?
Non : la limite de sécurité européenne pour l’acide folique est de 1 000 µg par jour, et 400 µg est la dose des essais de référence. Ajoutés à une alimentation moyenne de 300 µg, on reste dans une zone où l’excédent est éliminé dans l’urine, sans résidu d’acide folique circulant.
Le 5-MTHF est-il sensible à la chaleur ou à la lumière ?
Les folates réduits sont plus fragiles que l’acide folique. Le sel de glucosamine a précisément été développé pour améliorer cette stabilité, et la poudre N43 est conditionnée à l’abri de l’air et de la lumière. On la dilue dans de l’eau froide ou tempérée, jamais dans une boisson chaude.
Puis-je prendre N43 si je prends déjà de l’acide folique ?
Additionnez les doses : 400 µg de N43 plus un complément classique restent sous la limite de 1 000 µg, mais le cumul n’a guère d’intérêt. Si un médecin vous a prescrit du folate à dose élevée, c’est lui qui doit arbitrer, en particulier sous méthotrexate ou antiépileptique.
Références.
- Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C→T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol. 2009;158:2014-2021.
- Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet. 2010;49:535-548.
- Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84:156-161.
- Venn BJ, Green TJ, Moser R, Mann JI. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr. 2003;77:658-662.
- Kelly P, McPartlin J, Goggins M, Weir DG, Scott JM. Unmetabolized folic acid in serum: acute studies in subjects consuming fortified food and supplements. Am J Clin Nutr. 1997;65:1790-1795.
- Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr. 2007;85:193-200.
Cet actif est l’un des 14 composants du complexe Micronutriments essentiels dans la formule N43 Longevity — un protocole quotidien de 43 actifs pensé pour soutenir les douze leviers du vieillissement. Complément alimentaire : ne se substitue pas à une alimentation variée et équilibrée ni à un mode de vie sain.